[發明專利]一種取代聯苯化合物的合成方法

有效

• 申請號: 201611242302.5
• 申請日: 2016-12-29
• 公開（公告）號: CN108250109B
• 公開（公告）日: 2023-03-07
• 發明（設計）人: 宋根銳;邢興龍;何成江;王琦;王利春;王晶翼
• 申請（專利權）人: 蘇州科倫藥物研究有限公司;四川科倫藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07C315/04
• 分類號: C07C315/04;C07C317/24
• 代理公司: 成都虹橋專利事務所(普通合伙) 51124
• 代理人: 梁鑫;余虹

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種聯苯化合物的合成方法。本發明要解決的技術問題是目前的制備方法操作繁瑣、成本高。本發明解決上述技術問題的方案是提供一種結構式Ⅰ的取代聯苯化合物的合成方法，包括如下步驟：在惰性氣體保護、堿存在的條件下，混合溶劑中，式Ⅱ和式Ⅲ在鈀碳的催化下反應；反應結束后，反應液過濾，濾液經萃取劑萃取、濃縮得到式(Ⅰ)所示的聯苯化合物。本發明提供的取代聯苯化合物的合成方法，簡化后處理過程，又簡便了產品精制提純的過程，反應在室溫范圍內即可有效進行，大大降低反應能耗，有利于工業化生產。所述取代聯苯化合物的結構為式Ⅰ：式Ⅱ和式Ⅲ的結構為：

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種聯苯化合物的合成方法。

背景技術

Aryl-aryl鍵的構建是現代有機合成中的重要手段，許多天然產物(如生物堿)和具有生物活性的藥物分子均含有聯芳環結構單元。作為合成Aryl-aryl鍵的有效途徑之一，Suzuki偶聯反應主要特征在于利用金屬催化劑催化，在高沸點極性溶劑中使有機硼化合物和鹵素化合物發生碳碳鍵的偶聯反應，常見用于芳基硼化合物和芳基鹵素化合物的反應。金屬催化劑常用為Pd金屬或Ni金屬催化劑，溶劑常用DMSO、DMF、DME、DMA、二氧六環等。在反應中，金屬催化劑通常與配合物配位使用，用于配位的可以為四三苯基磷、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、二亞芐基丙酮，相對于傳統的碳碳鍵的形成反應，大部分Suzuki偶聯反應在一定程度上縮短了反應時間，優化反應條件，使芳基硼酸化合物與鹵代芳基化合物發生交叉偶聯基本在相對溫和條件下完成。

對于取代的苯基之間的Suzuki偶聯生成聯苯類化合物的反應，由于取代基的不同，溫度、時間等反應條件亦不相同，在操作過程中常常出現以下缺點：(1)反應選用的鈀催化劑價格較高，在有機溶劑中有一定的溶解性，增加了后處理中催化劑的去除難度，且不易回收，提高反應成本；(2)反應常選用的混合溶劑沸點較高，且溶液顏色較深，對濃縮干燥產品、除去產品雜質及顏色等步驟造成一定影響；(3)反應溫度高于50℃，增加能耗成本。

化合物2,2,2-三氟-1-(4'-(甲基磺酰基)聯苯-4-基)乙酮的合成是典型的利用Suzuki偶聯反應合成Aryl-aryl鍵。2,2,2-三氟-1-(4'-(甲基磺酰基)聯苯-4-基)乙酮已有文獻報道(“journal of molecular catalysis B:enzymatic 104(2014)101-107”)，是制備組織蛋白酶K抑制劑的關鍵中間體，后者已由臨床前研究證實，可逆轉去卵巢動物的骨量流失，恢復其骨強度，臨床可用于治療絕經后婦女的骨質疏松癥。市場所售的2,2,2-三氟-1-(4'-(甲基磺酰基)聯苯-4-基)乙酮一般基于如下合成路線：

該合成方法以4-(甲磺酰基)苯硼酸和4’-溴-2,2,2-三氟苯乙酮作為起始物料，利用四三苯基膦鈀或者[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀作為偶聯反應的金屬催化劑，在N,N-二甲基甲酰胺或者1,4-二氧六環與水的混合溶劑中反應，反應溫度控制在50℃以上，后處理通過萃取及抽濾除去金屬鈀。

綜上，現有技術中利用Suzuki偶聯反應合成Aryl-aryl鍵的方法，存在反應溫度高、催化劑昂貴、生產成本較高、后處理復雜和環保壓力大等弊端。因而，開發操作簡潔方便、成本價廉可控的合成工藝，具有非常重要的經濟、技術價值。

發明內容

本發明要解決的技術問題是目前的制備方法操作繁瑣、成本高。

本發明解決上述技術問題的方案是提供一種結構式Ⅰ的取代聯苯化合物的合成方法，該合成方法具有成本低、操作簡單及產品收率純度高的優點。

上述一種取代聯苯化合物的合成方法，包括如下步驟：

在惰性氣體保護、堿存在的條件下，混合溶劑中，式Ⅱ和式Ⅲ在鈀碳的催化下反應；反應結束后，反應液過濾，濾液經萃取劑萃取、濃縮得到式(Ⅰ)所示的聯苯化合物。