[發明專利]一種注射用青蒿琥酯制劑及其應用

在審

• 申請號: 201611241114.0
• 申請日: 2016-12-29
• 公開（公告）號: CN108245681A
• 公開（公告）日: 2018-07-06
• 發明（設計）人: 曾秀秀;林江;周紅;賈春榮
• 申請（專利權）人: 重慶圣華曦藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K47/02
• 分類號: A61K47/02;A61K31/357;A61P33/06;A61P1/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種注射用青蒿琥酯制劑，包含無菌青蒿琥酯粉末及輔料注射用pH調節劑粉末。其中注射用pH調節劑為磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀的一種或多種按任意比例的混合，優選磷酸氫二鈉或磷酸氫二鉀的一種或兩種按任意比例的混合。其中無菌青蒿琥酯和pH調節劑的摩爾配比為1:1~1:6，優選配比為1:1.0~1:4.0。該組合物溶解性、溶液穩定性及固體制劑穩定性較市售注射用青蒿琥酯都有明顯提高，更適合臨床使用。

技術領域

本發明涉及一種注射用青蒿琥酯制劑、其制備及應用，屬于藥物制備技術領域。

背景技術

青蒿素又名黃花蒿素，是從植物黃花蒿莖葉中提取的具有過氧基團的倍半萜內酯藥物，被廣泛用做治療瘧疾藥物，主要用于間日瘧、惡性瘧的癥狀控制，以及耐氯喹蟲株的治療。以青蒿素類藥物為基礎的聯合療法在近半個世紀來廣泛用于瘧疾治療，在人類抗瘧疾這場戰爭中發揮了巨大的作用。青蒿素存在劑量大、復發率高、在水、油中溶解度小等缺點，科學家以及制藥企業對青蒿素結構改造中發現青蒿素衍生物（雙氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯等）具有比青蒿素更好的溶解性，且抗瘧疾效果更好、毒性更低。其中以桂林南藥股份有限公司開發上市的青蒿琥酯最為成功，其療效較青蒿素提高約5倍，目前被廣泛應用于腦瘧疾及各種危重瘧疾的搶救。

青蒿琥酯為二氫青蒿素-10-α-丁二酸酯，分子式為C₁₉H₂₈O₈。 結構式如下：

近年研究發現，除了抗瘧疾臨床用途，青蒿素類藥物還具有廣泛的其他臨床用途，例如治療急性胰腺炎（CN103784942），晚期膿毒癥（CN201510130689.4），阿爾茨海默病（CN201210380878.3），系統性紅斑狼瘡（CN200910184011.9， CN201110453442.8）等疾病。

目前國內上市的青蒿琥酯制劑有片劑和注射用粉針，其中注射劑由于起效快、生物利用度高等優點，世界衛生組織《抗瘧疾用藥指南2010》中，已將注射用青蒿琥酯列為搶救重癥瘧疾及腦瘧病人的首選用藥。

青蒿琥酯水溶性差，且溶液易分解為雙氫青蒿素和琥珀酸，部分雙氫青蒿素會進一步降解為脫水雙氫青蒿素（CP2015版青蒿琥酯標準中雜質I）,故注射用青蒿琥酯需現配現用。目前上市的注射用青蒿琥酯制劑僅有一個，為桂林南藥股份有限公司生產，該制劑含有60mg青蒿琥酯無菌粉末以及專用溶媒（5%碳酸氫鈉水溶液），其說明書中記載臨床使用方法為：規格為60mg的注射用青蒿琥酯臨用前加入5%碳酸氫鈉1ml，振搖2min，待完全溶解后，加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液5ml稀釋，使每1ml溶液中含青蒿琥酯10mg，緩慢靜注。

雖然自桂林南藥股份有限公司生產的注射用青蒿琥酯上市以來，迄今已經沿用29年。但該制劑臨床使用時有如下重大的缺陷：

（1）60mg注射用青蒿琥酯粉末在加入1ml 5%碳酸氫鈉水溶液振搖溶解過程中，產生大量二氧化碳氣體，使青蒿琥酯粉末粘附在瓶壁，難以判斷是否溶清，且需要振搖4-5分鐘才能基本溶清，溶解耗時；并且振搖過程中產生的二氧化碳氣體有可能將瓶塞沖開，瓶子液體賤出，存在安全隱患；

（2）由于其配制方法的缺陷，注射用青蒿琥酯在運用其搶救重癥病人時使用極為不便；

（3）市售注射用青蒿琥酯按說明書配置好后，溶液pH約為7.8-8，偏堿性，青蒿琥酯水溶液在堿性環境下更容易降解成為雙氫青蒿素，并進一步降解成脫水雙氫青蒿素。且青蒿琥酯水溶液降解程度隨著溫度增加而增加。若臨床使用振搖時間過長未溶清，可能部分青蒿琥酯已經分解成雙氫青蒿素析出，無法再繼續使用；

（4）市售注射用青蒿琥酯為玻瓶裝60mg青蒿琥酯無菌粉末和安瓶裝專用溶媒（5%碳酸氫鈉水溶液）的配套包裝，較為繁復，使用不便。