[發明專利]一種酶法合成埃索美拉唑的方法

有效

• 申請號: 201611236175.8
• 申請日: 2016-12-28
• 公開（公告）號: CN108251466B
• 公開（公告）日: 2021-07-02
• 發明（設計）人: 張敏;張敏潔;朱建榮;黃悅
• 申請（專利權）人: 浙江京新藥業股份有限公司;上海京新生物醫藥有限公司
• 主分類號: C12P17/16
• 分類號: C12P17/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種一鍋法的酶法合成埃索美拉唑的方法，其包括下述步驟：將2?巰基?5?甲氧基苯并咪唑和2?氯甲基?3,5?二甲基?4?甲氧基吡啶鹽酸鹽在堿存在下于溶劑中進行反應，反應后調節物料pH值至6?9；將物料、單加氧酶、輔助組分和水相溶劑混合，與氧化劑進行反應，生成埃索美拉唑，即可。本發明的方法省去了精制、純化奧美拉唑硫醚的步驟，簡化操作步驟，縮短合成路線的時間，并且催化反應效率高，大幅降低生產成本，具有優越的工業化應用價值。

技術領域

本發明屬制藥和生物工程技術領域，具體涉及一種酶法合成埃索美拉唑的方法。

背景技術

埃索美拉唑(esomeprazole)是由瑞典AstraZeneca(阿斯利康)公司分離合成的全球第一個異構體質子泵抑制劑(I-PPI)，2000年9月在英國首次上市，是奧美拉唑的S-異構體，也是目前唯一的I-PPI質子泵的特異性抑制劑。其化學名為S-5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑，化學結構如下式I所示。

埃索美拉唑生物酶法合成具有反應收率高，產物手性選擇性較好，且無需重金屬手性配體的優勢。US5840552A篩選到一系列可用于生物氧化反應的菌株，催化手性選擇性較好，產物ee值大于99％。CN102884178A開發了一種單加氧酶，在兩相體系下單次反應可轉化的底物濃度為30g/L。但在當前的酶法合成埃索美拉唑的制備過程中，都是將提純后的奧美拉唑硫醚為底物進行催化反應。

酶催化的一鍋法反應當前已有報道，是近年來備受關注的合成方法，其主要優點在于：催化效率高，操作簡便，反應條件溫和。奧美拉唑硫醚(化學名稱：5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑))通常是通過2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽縮合得到的，該縮合反應一般是在單一有機溶劑中進行反應的，例如甲醇(奧美拉唑磺酰化物的制備，武衛、唐磊等，藥學與臨床研究，2010.18.6.585-586)、乙酸乙酯、二氯甲烷或者甲苯(CN1705656A)。一般認為，上述溶劑對酶的毒害作用較大，或者酶法催化反應對反應條件較為苛刻，一般會對前步反應進行一定的后處理純化，因此基于該反應條件通常不會考慮由該縮合反應為起點采用一鍋法來合成埃索美拉唑；并且，甲苯作為溶劑時，溶劑量大，無法與酶催化進行一鍋法反應。

發明內容

本發明所解決的技術問題在于克服了現有的埃索美拉唑酶法制備工藝需要使用提純的奧美拉唑硫醚為原料，工序多，操作復雜的缺陷，提供一種一鍋法的酶法合成埃索美拉唑的方法。本發明的方法能夠簡化操作步驟，提高反應效率，具有優越的工業化應用價值。

本發明通過以下技術方案解決上述技術問題。

本發明提供了一種酶法合成埃索美拉唑的方法，其包括下述步驟：

(1)將2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽在堿存在下于溶劑中進行反應，反應后調節物料pH值至6-9；

(2)將所述物料、單加氧酶、輔助組分和水相溶劑混合，與氧化劑進行反應，生成埃索美拉唑，即可。

步驟(1)中，所述2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑(下文簡稱化合物A)和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽(下文簡稱化合物B)的用量及配比均為本領域常規，其反應式如下：

本發明中，所述酶法合成埃索美拉唑的方法采用一鍋法來制備合成埃索美拉唑，即是說：在步驟(1)之后不進行去溶劑、過濾、洗滌和純化等后處理操作；在步驟(2)之前，也不進行去溶劑、過濾、洗滌和純化等預處理操作。

步驟(1)中，所述堿為本領域常規用于該類反應的堿，例如可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉和三乙胺中的一種或多種。