[發明專利]治療法布里病的給藥方案

在審

• 申請號: 201611235913.7
• 申請日: 2012-03-08
• 公開（公告）號: CN107088225A
• 公開（公告）日: 2017-08-25
• 發明（設計）人: D.S.格林;K.J.瓦倫扎諾
• 申請（專利權）人: 阿米庫斯治療學公司
• 主分類號: A61K38/47
• 分類號: A61K38/47;A61P3/00;A61K31/445
• 代理公司: 北京律誠同業知識產權代理有限公司11006
• 代理人: 徐金國,吳啟超

相關申請的交叉引用

本申請要求以下美國臨時申請序列號的優先權：2011年3月11日提交的61/451,798；2011年12月20日提交的61/578,201以及2012年2月7日提交的61/596,165，在此將它們披露的全部內容通過引用作為參考。

技術領域

本申請提供了一種使用1-脫氧半乳糖野尻霉素和酶替代療法用于治療法布里病的給藥方案和給藥計劃。

背景技術

法布里病是一種進行性的X-相關的先天性糖鞘脂(glycospingolipid)代謝缺陷，是由α-Gal A基因(GLA)突變導致的溶酶體酶α半乳糖苷酶A(α-Gal A)的缺乏引起的。

盡管是X-相關病癥，女性也可表現出不同程度的臨床表現。法布里病是一種罕見疾病，具有估計在40,000分之一的男性至117,000分之一的一般人群之間的發病率。而且，存在著可能不能診斷的法布里病的遲發表型變體，因為它們沒有呈現出典型的體征和癥狀。這種情況以及新生兒篩查法布里病的研究表明法布里病的實際發病率可能高于目前估計。

這種疾病的臨床表現可能與殘留α-Gal A水平相關。如果不治療，法布里病患者的預期壽命縮短，并且通常在四十歲或五十歲左右由于影響腎臟、心臟和/或中樞神經系統的血管疾病而死亡。酶缺乏導致底物球形三酰神經酰胺(GL-3)在全身血管內皮和內臟組織中的細胞內積累。由于糖鞘脂沉積，腎功能逐步衰退和氮質血癥的產生通常在生命的三十歲至五十歲時發生，但是也可能早在二十歲就發生。腎損傷在半合子(男性)和雜合子(女性)患者中都有發現。

心臟疾病出現在大部分男性和許多女性中。早期的心臟所見包括左心室增大、心瓣膜病變以及傳導異常。二尖瓣關閉不全是典型存在于兒童或青少年中的最常見的瓣膜損傷。腦血管表現主要來自多病灶小血管病變并且可能包括血栓、短暫腦缺血發作、基底動脈缺血和動脈瘤、癲癇發作、偏癱、偏身麻木、失語癥、迷路疾患或腦出血。腦血管表現的平均發作年齡為33.8歲。可能隨著年齡增長而表現出人格改變和精神病行為。

目前認可的法布里病的治療方法為酶替代療法(“ERT”)。兩種α-Gal A產品目前可用于治療法布里病：阿加糖酶α(Shire Human Genetic Therapies)和阿加糖酶β(Genzyme Corporation)。這兩種形式的ERT旨在用靜脈內給藥的重組形式的酶來補償患者不足的α-Gal A活性。雖然ERT在許多情況下有效，但是這種治療也有局限性。尚未證明ERT降低中風的風險，心肌反應緩慢，并且GL-3從一些腎臟細胞類型中消除受到限制。一些患者對ERT產生免疫反應。

1-脫氧半乳糖野尻霉素及其鹽，1-脫氧半乳糖野尻霉素鹽酸鹽(United States Adopted Name(USAN)也稱為米加司他鹽酸鹽)通過選擇性地與酶結合而作為突變體α-Gal A的藥理學分子伴侶，由此增加其穩定性并且幫助酶折疊成正確的三維形狀。α-Gal A的這種穩定作用允許細胞質量控制機制識別正確折疊的酶以便增加該酶運輸到溶酶體，從而允許它實現其預期的生物功能，即GL-3的代謝。作為恢復正確運輸α-Gal A從ER到溶酶體的結果，米加司他鹽酸鹽還降低了ER中錯誤折疊的蛋白質的積累，這可以減輕細胞應激和一些炎癥樣反應(它們可能是法布里病的促成因素)。已經進行了米加司他鹽酸鹽的多個體外和體內臨床前研究，以及臨床研究。米加司他鹽酸鹽已經顯示出增加細胞內α-Gal A蛋白的量并且增強突變體酶向溶酶體的轉運。

發明內容

本申請提供了一種使用1-脫氧半乳糖野尻霉素和酶替代療法用于治療法布里病的給藥方案和給藥計劃。在一些實施方案中，本申請提供了一種使用米加司他鹽酸鹽和阿加糖酶(例如阿加糖酶α或阿加糖酶β)治療法布里病的給藥方案和給藥計劃。

在一個實施方案中，該方法包括將50mg至600mg的1-脫氧半乳糖野尻霉素和有效量的α-Gal A酶替代療法給藥對其有需要的患者。1-脫氧半乳糖野尻霉素可以在α-Gal A酶替代療法之前、之后或同時給藥。在一個實施方案中，患者禁食一段時間，該段時間開始于1-脫氧半乳糖野尻霉素的給藥之前0.5至4小時并且結束于給藥之后0.5至4小時。在另一個實施方案中，患者在1-脫氧半乳糖野尻霉素的給藥之前至少2小時并在給藥之后至少2小時禁食。