[發明專利]用于治療流感的化合物和方法

在審

• 申請號: 201611234246.0
• 申請日: 2010-06-23
• 公開（公告）號: CN108042535A
• 公開（公告）日: 2018-05-18
• 發明（設計）人: 珍-弗朗索瓦·羅西諾爾;J·愛德華·森普爾
• 申請（專利權）人: 羅馬克實驗室有限公司
• 主分類號: A61K31/426
• 分類號: A61K31/426;A61K31/454;A61P31/16
• 代理公司: 廣州市天河區倪律專利代理事務所(普通合伙) 44348
• 代理人: 倪小敏

本發明涉及通過使用式I的化合物抑制流感病毒HA的成熟過程來治療和預防流感感染的方法。本發明還涉及用于治療和預防流感感染的含有式I的化合物和其他藥劑的組合。

本申請是申請號為201080037082.7、2012年02月20日進入中國國家階段、申請日為2010年06月23日、發明名稱為“用于治療流感的化合物和方法”的發明專利申請的分案申請。

相關申請的交叉引用

本申請要求2009年6月26日提交的美國臨時申請第61/220,891號的優先權，該美國臨時申請的全部內容在此通過引用并入本文。

背景技術

本發明涉及利用噻唑化物(thiazolide)治療和預防流感感染的方法和產品。

流感是影響所有年齡組的高度傳染性急性呼吸道疾病，僅僅在美國，流感每年導致約36,000人死亡和超過226,000人入院治療。根據流感病毒的核蛋白質和基質蛋白質中的抗原差異對流感病毒進行分類(A型、B型和C型)，流感病毒是被包裹的負鏈RNA病毒；A型病毒在臨床上是最常見的。A型流感病毒的許多亞型在它們的兩種表面糖蛋白(紅血球凝集素(“HA”)和神經氨糖酸苷酶(“NA”))上有差異，所述兩種表面糖蛋白是保護性免疫應答的主要靶標，并且根據紅血球凝集素(用編號H來表示)和神經氨糖酸苷酶(用編號N來表示)的類型對這兩種表面糖蛋白進行標記。HA和NA由于抗原漂移和抗原轉換而連續變化。已知16個H亞型(或“血清型”)和9個N亞型。

高度致病性A型流感病毒毒株(例如，新的H1N1豬流感)的出現代表了對全球人類健康特別嚴重的威脅。除了監測和早期診斷之外，對控制新出現的流感毒株所做的努力還在于著力研制有效的疫苗和新型抗病毒藥物。

A型流感病毒紅血球凝集素是三聚體糖蛋白，基于毒株的類型，所述三聚體糖蛋白在每個亞單元中含有3至9個N連接的糖基化序列肽段(sequon)。HA起初在內質網中合成并將HA核心糖基化為75kDa至79kDa的前體(HA0)，所述前體聚集成非共價連接的同型三聚體。所述三聚體被快速地運輸至高爾基(Golgi)復合體并到達質膜，在所述質膜中，HA的插入使新形成的病毒顆粒開始進行組裝并成熟。僅僅在插入質膜之前或同時，每個三聚體的亞單元通過蛋白水解作用裂解為兩個糖蛋白，HA1和HA2，這兩個糖蛋白仍然通過二硫鍵連接。

發明內容

本發明提供在抗糖類內切酶的消化之前的階段通過阻斷病毒紅血球凝集素的成熟來治療和預防病毒感染的方法。治療和預防是通過給藥式I的化合物或其藥學上可接受的鹽(單獨或與其他藥劑聯合)進行的。式I的化合物通過新的機理表現出抗病毒活性，所述新的機理為選擇性阻斷病毒表面蛋白HA成熟，從而減弱細胞內運輸以及插入宿主細胞的質膜。初步的結果表明式I的化合物構成了一類新的有效對抗A型流感感染的抗病毒藥物。本發明還提供在抗病毒治療中單獨、同時或順序使用的、作為組合制劑的產品，所述產品含有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽和有效量的其他抗病毒藥劑或有效量的免疫刺激劑或有效量的疫苗。

簡要說明

本發明涉及通過抑制流感病毒HA成熟，利用式I的噻唑化物治療和預防流感感染的方法、藥物組合物和組合制劑。在根據本發明的組合制劑、藥物組合物和治療方法中，抗病毒藥劑可包含1至4種化合物或制劑并且還可包含疫苗和/或免疫刺激劑。

在一種實施方式中，本發明提供或設計了含有治療有效量的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯和藥學上可接受的載體的藥物組合物。

在另一實施方式中，本發明提供或設計了用于治療流感的組合，所述組合包含式I的化合物或其藥學上可接受的鹽和另一抗病毒藥劑。

在更加具體的實施方式中，本發明提供或設計了用于治療流感的組合，所述組合包含式I的化合物或其藥學上可接受的鹽和神經氨糖酸苷酶抑制劑。