[發明專利]多烯紫杉醇側鏈2′?衍生的新型紫杉烷類抗腫瘤化合物及其合成方法與應用

在審

• 申請號: 201611232222.1
• 申請日: 2016-12-28
• 公開（公告）號: CN106632297A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 張秀榮;張生勇;陳明;金瑛;梁承武;昌盛;李曉曄;劉雪英;陳衛平;關韶宇
• 申請（專利權）人: 吉林醫藥學院;中國人民解放軍第四軍醫大學
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12;C07D405/12;A61P35/00
• 代理公司: 西安西達專利代理有限責任公司61202
• 代理人: 謝鋼

技術領域

本發明涉及一類多烯紫杉醇側鏈2′-衍生的新型紫杉烷類抗腫瘤化合物及其合成方法與應用，屬于醫藥衛生領域。

背景技術

癌癥已成為繼心腦血管疾病之后人類的第二大致死疾病，同時隨著環境的惡化以及人口老齡化，這一問題會更加突出。在我國，情況也不容樂觀，2013年發布的中國腫瘤登記年報稱，全國范圍內癌癥發病形勢十分嚴峻，發病率與死亡率均呈持續上升趨勢。預計到2020年，中國每年癌癥患病總數將達660萬，死亡總數將達300萬左石。因此，全球范圍內，抗腫瘤藥物將具有很大的市場需求。據IMS數據統計，自2007年超越降血脂藥物后，抗腫瘤藥物一直是全球醫藥市場的領頭羊。

事實證明，天然產物是最具潛力的抗腫瘤藥物源泉。在過去的二十多年間，有63%的抗腫瘤藥物直接或間接來源于天然產物。作為天然產物家族中的重要一員，紫杉醇及其半合成產物多烯紫杉醇無疑是最成功也最具代表性的抗腫瘤藥物。

1966年，紫杉醇首次被Wall和Wani從太平洋紅豆杉樹皮中提取得到，并將其命名為Taxol。因其良好的抗腫瘤活性和獨特的機理，紫杉醇在1992年被美國FDA批準用于治療晚期卵巢癌，兩年后又被批準用于治療轉移性乳腺癌。直到目前，紫杉醇和多烯紫杉醇已被證實是最為有效的抗腫瘤藥物，在臨床上被廣泛用于卵巢癌、乳腺癌、小細胞肺癌、與AIDS相關的卡波劑氏肉瘤、膀胱癌、前列腺癌、食道癌、腦瘤、喉癌、宮頸癌以及子宮內膜癌等多種類型癌癥的治療。隨著研究的深入，其臨床適應癥必將會進一步擴大。

盡管紫杉醇和多烯紫杉醇是非常重要的抗腫瘤藥物，但是，由于水溶性差及其在化療過程中腫瘤細胞自身發展的多藥耐藥問題（MDR）而限制了他們在臨床上的廣泛運用。為了解決腫瘤細胞耐藥的問題，擴大紫杉醇和多烯紫杉醇在臨床上的應用。同時，為了獲得具有選擇性的高活性紫杉醇衍生物，就需要對其結構進行改造。

發明內容

本發明的目的在于提供一種原料易得、合成簡便、具有抗腫瘤活性的多烯紫杉醇側鏈2′-衍生的新型紫杉烷類抗腫瘤化合物及其合成方法。

本發明的實現過程如下：

結構通式（I）所示的化合物，

X為N或O；

R為H或乙酰基；

R′為H、硝基、腈基、甲氧基或鹵素基。

結構通式（I）所示化合物的制備方法，包括以下步驟：

（1）以天然產物10-去乙酰基巴卡亭（10-DAB）為原料進行10-OH乙酰化，接著用三氯乙氧基甲酰氯（TrocCl）保護7-OH；

（2）用2,2-二甲氧基丙酮或對甲基苯甲醛保護苯基異絲氨酸的2′-OH和3′-NHBoc；

（3）在DCC和DMAP存在下，（1）和（2）的產物進行偶聯反應；

（4）在酸性介質中脫去側鏈保護基；

（5）在縮水劑存在下，使用取代苯基異噁唑羧酸或取代苯基噁二唑羧酸與側鏈2′-OH進行酯化反應；

（6）脫去巴卡亭環上的羥基保護基。

具體地說，含7-OH和10-OH紫杉烷類化合物的合成方法，首先用保護基保護10-DAB中的7-OH和10-OH。

多烯紫杉醇側鏈2′-衍生的新型紫杉烷12的合成路線如下式所示。

本發明中所使用的芳基異噁唑羧酸和芳基噁二唑羧酸的結構如下式所示。

部分典型的含多烯紫杉醇骨架的新型紫杉烷類抗腫瘤化合物的結構如下式所示。

根據構效關系，C₁₃側鏈C₂′-OH對保持多烯紫杉醇的抗腫瘤活性具有重要意義，取代或脫去OH活性會顯著降低甚至消失，但酰化后不會失去活性，因為在細胞內可以經過內源酯酶水解釋放出活性的多烯紫杉醇。因此，在保證多烯紫杉醇活性部位不變的前提下，發明人將一些含有芳基異噁唑或芳基噁二唑骨架的小分子通過酯化偶聯鍵合在C₂′-OH得到C₂′-芳基異噁唑和C₂′-芳基噁二唑多烯紫杉醇衍生物，在細胞內經水解釋放出活性成分。發明人預期通過這樣的協同作用，可以提高抗腫瘤活性，或者提高多藥耐藥腫瘤細胞株的敏感性。基于此，發明人設計合成了一系列芳基異噁唑-多烯紫杉醇和芳基噁二唑多烯紫杉醇衍生物，并在體外通過MTT方法評估其對不同腫瘤細胞和對耐藥細胞的細胞毒性。