[發(fā)明專利]可生物吸收聚磷酸酯氨基酸共聚物材料的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611230767.9
• 申請(qǐng)日: 2016-12-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106832303B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-02-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王鵬;劉朋真;呂國(guó)玉;李鴻;陳立;井淋靜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川國(guó)納科技有限公司
• 主分類號(hào): C08G79/04
• 分類號(hào): C08G79/04;C08G69/16;C08G69/10;A61L31/14;A61L31/06
• 代理公司: 成都高遠(yuǎn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;張娟

本發(fā)明公開(kāi)了一種可生物吸收聚磷酸酯氨基酸共聚物材料的制備方法，步驟如下：1)將α?氨基酸與己內(nèi)酰胺在惰性氣體保護(hù)下和150?200℃條件下脫水；2)在190?260℃條件下反應(yīng)，完成聚合反應(yīng)，形成多元氨基酸酰胺結(jié)構(gòu)聚合物；3)加入磷酸酯，在200?260℃條件下反應(yīng)0.5?2h完成開(kāi)環(huán)共聚反應(yīng)，在惰性氣體保護(hù)下冷卻至室溫，即可。本發(fā)明方法制備的聚磷酸酯氨基酸共聚物具有良好親水性以及降解性能，力學(xué)性能優(yōu)良，降解產(chǎn)物的pH值為6.5?7.5之間，不會(huì)引起刺激反應(yīng)，用于體內(nèi)修復(fù)的效果優(yōu)良，臨床應(yīng)用前景良好。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種可生物吸收聚磷酸酯氨基酸共聚物材料的制備方法，屬于生物醫(yī)用降解材料領(lǐng)域。

背景技術(shù)

可生物吸收材料應(yīng)用于醫(yī)療，環(huán)保等領(lǐng)域已有很長(zhǎng)歷史。尤其在醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域內(nèi)，生物可降解的醫(yī)用材料得到了大力開(kāi)發(fā)。一般所指的可吸收材料，即生物降解材料，為一種人工合成的高分子有機(jī)物，或天然高分子材料，其在體內(nèi)經(jīng)水解、氧化反應(yīng)，最終產(chǎn)物為CO₂和H₂O，通過(guò)呼吸系統(tǒng)或泌尿系統(tǒng)排出體外，不在體內(nèi)蓄積，幾乎沒(méi)有毒性作用，亦不需再次手術(shù)取出，同時(shí)其分解吸收周期視材料的不同分子結(jié)構(gòu)、不同環(huán)境條件而異。

一般而言，可吸收高分子材料最重要的降解機(jī)制為水解作用，但同時(shí)會(huì)因不同的水解基團(tuán)設(shè)計(jì)而有截然不同的降解速率和降解周期，如在機(jī)體中非特異性水解作用下，聚酐、酸酯、聚酯以及聚酰胺的分解基團(tuán)的水解半衰期分別為0.1小時(shí)、4小時(shí)、3.3年以及8300年。除此之外，影響聚合物降解吸收和強(qiáng)度維持時(shí)間的因素主要有材料的化學(xué)特性、分子量、分子量分布、純度、結(jié)晶度、分子趨向、基質(zhì)/增強(qiáng)纖維形態(tài)、孔隙率、表面特性、大小、形狀、重量/表面積比、局部組織的耐受性和清除能力、清毒和儲(chǔ)存條件。因此，在臨床應(yīng)用方面，需根據(jù)不同組織器官的修復(fù)周期不同來(lái)選擇相匹配的可降解高分子材料。同時(shí)，不同化學(xué)構(gòu)成的高分子材料其降解方式和降解產(chǎn)物也千差萬(wàn)別，一般來(lái)說(shuō)，人工合成高分子材料多設(shè)計(jì)為可水解的酯鍵、醚鍵、酰酐鍵以及酰胺鍵等其降解過(guò)程主要是水解、氧化反應(yīng)，非特異性酶也有一定作用，最終通過(guò)三羧酸循環(huán)形成CO2和H2O而排出體外，如PGA，PLA等，其降解產(chǎn)物多數(shù)為羧酸類，醇類等小分子物質(zhì)被機(jī)體所代謝排出；而如今應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的天然高分子可吸收材料多數(shù)具有更為復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)，在機(jī)體內(nèi)更多需要酶的作用才能水解，在體內(nèi)的降解除了溶菌酶、蛋白酶的作用外，可能還與其它體液的作用有關(guān)。其在體內(nèi)的降解過(guò)程主要為解聚，其降解產(chǎn)物多為中性的多糖類和氨基酸類化合物。從生物安全性考慮，用于醫(yī)療的可吸收高分子材料不僅需要結(jié)合其降解速率和降解方式，同時(shí)更多需要考慮降解產(chǎn)物安全性以及功效性。

如今常用的可吸收天然高分子材料如殼聚糖、甲殼質(zhì)纖維、膠原蛋白等，不僅表現(xiàn)出獨(dú)特的無(wú)毒、良好的生物相容性、良好的可吸收性以外同時(shí)具有抗菌、抗炎、止血、、能促進(jìn)傷口愈合等優(yōu)異的生物特性，如膠原蛋白、甲殼質(zhì)等已經(jīng)長(zhǎng)期應(yīng)用于手術(shù)縫合線、中空纖維管、止血棉、燒傷敷料等領(lǐng)域。但由于其自身缺陷如取材成本高，加工性差、免疫原性，機(jī)械強(qiáng)度差，降解速率不可控等極大的限制了天然高分子可降解材料在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。

人工合成可降解材料具有材料來(lái)源可控、數(shù)量不受限制等優(yōu)點(diǎn)，因而，其臨床應(yīng)用日益增多。目前研究比較多的可生物吸收的人工合成高分子主要集中在聚乳酸，聚(對(duì)-二氧雜環(huán)己酮)，聚乙醇酸，不同組合的丙交酯、乙交酯共聚物、聚三亞甲基碳酸酯、ε-己內(nèi)酯的共聚物等。這些材料具有可設(shè)計(jì)性，可以針對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物設(shè)計(jì)分子鏈基團(tuán)，材料的表面性能和降解性能都能進(jìn)行相對(duì)應(yīng)的加工便于標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)?；a(chǎn)。相比于天然高分子材料，具有優(yōu)異的穩(wěn)定性和機(jī)械強(qiáng)度。但同樣的面臨著不少瓶頸和問(wèn)題，如親水性較差生物活性低；存在體內(nèi)降解速率無(wú)法控制，屬于本體降解，導(dǎo)致材料崩塌，特別是應(yīng)用于正骨材料，機(jī)械強(qiáng)度衰減過(guò)快；酸性降解產(chǎn)物或材料本身對(duì)機(jī)體產(chǎn)生刺激引起局部非特異性炎癥反應(yīng)等。

現(xiàn)如今生物可吸收高分子材料越來(lái)越得到重視，然而醫(yī)療技術(shù)逐漸多元化以及追求更高品質(zhì)的醫(yī)療模式，傳統(tǒng)生物可吸收高分子種類和材料特性已經(jīng)無(wú)法滿足實(shí)際需求，特別是在相容性、酸性降解產(chǎn)物等問(wèn)題，造成在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用受到局限性。