[發(fā)明專利]一種制備杜鵑花酸的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611223328.5
• 申請日: 2016-12-27
• 公開（公告）號: CN108238913A
• 公開（公告）日: 2018-07-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 朱未;許劉華;董明倩;黃魯寧;陳茜;陶安平;顧虹
• 申請（專利權(quán)）人: 上海科勝藥物研發(fā)有限公司
• 主分類號: C07C51/38
• 分類號: C07C51/38;C07C55/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本方法涉及一種制備杜鵑花酸的方法，提出了新的合成和純化工藝，收率高，分離純化簡單，有很高的經(jīng)濟(jì)效益，適宜工業(yè)生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本方法涉及一種制備杜鵑花酸(壬二酸)的方法。

技術(shù)背景

杜鵑花酸(Azelaic Acid)，化學(xué)名為壬二酸(nonanedioic acid)，是天然存在的含九個碳原子的飽和二元羧酸。早在1979年Nazzaro-porro等首先將其應(yīng)用于臨床治療黃褐斑及痤瘡等皮膚科疾病，并取得了極好的療效，但由于當(dāng)時技術(shù)的限制無法得到高純度的壬二酸，因此臨床上發(fā)現(xiàn)略有一些不良反應(yīng)。隨著提純技術(shù)的發(fā)展，1990年左右開始，德國Schering、美國Allergan等公司紛紛推出壬二酸乳膏，用于OTC藥品和化妝品，我國浙江康恩貝集團(tuán)也推出了20％壬二酸乳膏。壬二酸的不良反應(yīng)一般皆較輕微而且短暫。1-5％的患者用藥初有瘙癢、灼熱、刺激和刺痛感。其它不良反應(yīng)有紅斑、皮膚干燥、皮疹、脫屑、刺激、皮炎及接觸性皮炎等，其總發(fā)生率不到1％。本品有引起變態(tài)反應(yīng)的潛在可能性。極少數(shù)報告，稱因使用本品而引起哮喘加重、皮膚色素減少、白斑、多毛、發(fā)紅(毛囊角化病的征兆)及復(fù)發(fā)性嘴唇皰疹惡化。

有眾多的專利報道了杜鵑花酸的合成，如CN1127246、CN101244998、CN101679181、CN102933538、CN101811954、CN102690183、CN104640833、CN104364377、CN103467273、CN104447279、CN105198725、CN102725257、CN102712562、CN102344358、CN104093692、CN102994402、CN103998410、CN104955799、CN1552687；CN101250101、CN101279909、CN102325746、CN101696161、CN104797552、CN104854067、CN103965035、CN104418725；US5380928、US5380931、US6660505、US7825277等。其中，大部分方法是通過以油酸為原料制備杜鵑花酸；例如，CN101244998采用臭氧氧化分解油酸的方法用于制備壬二酸。此外，也報道了一些以其他有機(jī)酸為原料的制備工藝；例如：CN102344358采用桐油氧化裂解的方式制備壬二酸。所采用的方法大多以天然脂肪酸為原料，原料質(zhì)量難以控制，反應(yīng)過程副產(chǎn)物多，易產(chǎn)生較多的不同鏈長的脂肪二酸雜質(zhì)，產(chǎn)品質(zhì)量難以控制。在本專利中，我們設(shè)計了全新的工藝合成路線，并對后續(xù)的分離純化條件進(jìn)行探索，以較高收率得到高純度的杜鵑花酸

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在發(fā)明一種簡便、經(jīng)濟(jì)、高效的方式制備杜鵑花酸，提出了全新的工藝合成路線和純化工藝，具有收率高、分離純化簡單、有很好的經(jīng)濟(jì)效益，適宜產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

該方法采用的合成路線如下：

式II四酸化合物在合適的試劑的作用下在合適的溶劑或不添加溶劑的條件下于合適的溫度下反應(yīng)制備壬二酸式I。

其中，合適的試劑選自氫氧化鈉、鹽酸和硫酸；合適的溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、1,4-二氧六環(huán)、甲苯、氯苯、二甲苯、醋酸與水；合適的溫度選自100-140℃，優(yōu)選為120-130℃。

該反應(yīng)的后處理方式為：在反應(yīng)結(jié)束后，加入合適的溶劑中，升溫攪拌溶解，再緩慢降溫析晶得固體。其中，合適的溶劑選自水，二乙二醇二甲醚、醋酸、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈與異丙醇。

具體的實(shí)施方式

以下實(shí)施例舉例說明本發(fā)明，但并非限制本發(fā)明。