[發明專利]用于預防或治療急性肝衰竭的莪術油包合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201611220461.5
• 申請日: 2016-12-26
• 公開（公告）號: CN108236699B
• 公開（公告）日: 2021-11-09
• 發明（設計）人: 肖小河;柏兆方;崔鶴蓉;韓晶晶;王伽伯;閆敬武;杜成德;邸春盛
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第三0二醫院;山東世博金都藥業有限公司
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K36/9066;A61K47/61;A61P1/16
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 李平;王思琪

本申請涉及一種可用于預防或治療急性肝衰竭的莪術油包合物的制備方法、所得的莪術油包合物及包含其的藥物組合物。本申請的莪術油包合物和藥物組合物對急性肝衰竭具有明顯的降低死亡率，降低轉氨酶，抑制肝細胞凋亡壞死，抑制免疫炎癥損傷等治療作用。

技術領域

本申請涉及一種莪術油包合物的制備方法、所得的莪術油包合物及包含其的藥物組合物。具體地，本申請涉及一種用于預防或治療急性肝衰竭的莪術油包合物的制備方法、所得的莪術油包合物及包含其的藥物組合物。

背景技術

急性肝功能衰竭(acute liver failure,ALF)是由多因素引起的肝細胞嚴重損害，導致肝臟器官合成、代謝、轉運及排泄等多種功能發生障礙，是臨床危害疾病之一，表現出嚴重肝衰竭癥狀，如黃疸、凝血障礙、肝性腦病。急性肝衰竭的結果是快速發展成多器官衰竭，最后可因出現多種器官衰竭而發生死亡，死亡率非常高，如不及時實行肝移植，死亡率可高達80-90％，因其發病急，發展快，病情嚴重，病死率高，嚴重危害患者生命，是醫學上最棘手的綜合征之一。目前，對于ALF的藥物治療多處于探索階段，目前尚無公認的特效藥物。

急性肝衰竭的發病機制復雜，感染、藥物、毒素、化學品、心血管、代謝均可引發急性肝衰竭。其中最常見的病因是病毒性肝炎、其次為藥物/毒物中毒。據報道，內毒素血癥、炎性細胞激活并分泌炎癥介質、過度免疫、線粒體損傷與能量代謝障礙均在發病過程中起到關鍵作用。但目前為止，除肝移植外，尚無有效的預防和治療辦法。因此，對急性肝衰竭的早期干預研究具有重要的臨床意義。

脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)聯合D-半乳糖胺(D-galactosamine，GalN)可誘導小鼠產生暴發性急性肝衰竭。LPS是革蘭氏陰性細菌細胞壁的主要成分，可引起小鼠微血管的功能發生變化，GalN具有特異性肝毒性，可導致小鼠肝彌漫性壞死和炎癥。小鼠經過注射GalN導致肝實質細胞損傷和炎癥后再注射少量的LPS即可造成急性肝衰竭，即所說的“二次打擊”。LPS與GalN聯合應用構建暴發性肝衰竭模型，具有重復性好、與人生理特點及變化相似等特點，被廣泛用于相關藥物的實驗室篩選(參見Galanos C,Freudenberg MA,Reutter W.Galactosamine-induced sensitization to the lethal effects ofendotoxin[J].Proc Natl Acad Sci USA,1979,76:5939-5943.[2]；Zeng W,Xiao J,ZhengG,Xing F,Tipoe GL,Wang X,He C,Chen ZY,Liu Y.Antioxidant treatment enhanceshuman mesenchymal stem cell anti-stress ability and therapeutic efficacy inan acute liver failure model[J].Sci Rep,2015,5:11100.doi:10.1038/srep11100.)。

因此，亟需基于公認模型(LPS與GalN)研制并開發一種安全有效的ALF治療藥物。

莪術油為姜科植物蓬莪術(Curcumaphaeocaulis Val.)、廣西莪術(CurcumakwangsiensisS.G.LeeetC.F.Liang)或溫郁金(CurcumawengyujinY.H.ChenetC.Ling)的干燥根莖經水蒸汽蒸餾或超臨界萃取而得。其含有多種活性成分，主要是莪術醇、莪術酮和β-欖香烯。預實驗研究發現，莪術油對ALF模型小鼠的死亡率具有高效的預防作用，但其難溶于水、不穩定、生物利用度低、味苦、不易口服等缺點限制了在臨床的推廣應用。臨床上目前使用的莪術油劑型一般包括注射液、乳劑、乳膏劑、栓劑，但這遠不能滿足臨床用藥需求，也沒能充分發揮其療效。近年來對莪術油的包合技術研究很多，主要是β-環糊精包合技術，目的是增大莪術油的溶解度，提高其穩定性和水溶性，還可使莪術油粉末化，防止揮發，掩蓋不良氣味和味道，調節釋放速率，提高生物利用度，降低刺激性與不良反應等。但是，目前莪術油的包合方法存在兩種問題：包封率低、莪術油滲油，限制了莪術油包合物的進一步開發。