[發(fā)明專利]一種蘆氟沙星醛縮氨基硫脲類衍生物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611214426.2
• 申請(qǐng)日: 2016-12-26
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106831823B
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-06-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡國(guó)強(qiáng);楊彤;王蕊;汪學(xué)猛;王娜;沈睿智
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 河南大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D513/06
• 分類號(hào): C07D513/06;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 鄭州聯(lián)科專利事務(wù)所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時(shí)立新

本發(fā)明公開(kāi)了蘆氟沙星醛縮氨基硫脲類衍生物及其制備方法和應(yīng)用，具有如下式I的結(jié)構(gòu)通式：式I中，R為氫原子或1～5個(gè)碳原子的烴基或環(huán)丙基。本發(fā)明的蘆氟沙星醛縮氨基硫脲類類衍生物，實(shí)現(xiàn)了三環(huán)氟喹諾酮骨架、亞胺席夫堿及硫脲等三種優(yōu)勢(shì)藥效團(tuán)的拼合，從而增加了新化合物的抗腫瘤活性、降低對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用，可以作為抗腫瘤活性物質(zhì)開(kāi)發(fā)全新結(jié)構(gòu)的抗腫瘤藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于新藥物發(fā)現(xiàn)與創(chuàng)新藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及蘆氟沙星醛縮氨基硫脲類衍生物，同時(shí)還涉及蘆氟沙星醛縮氨基硫脲類衍生物的制備方法，以及其在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

新藥創(chuàng)新起源于先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)，而基于優(yōu)勢(shì)藥效團(tuán)骨架的拼合構(gòu)建先導(dǎo)物分子是最經(jīng)濟(jì)和有效的策略。由醛或酮與氨基硫脲類構(gòu)建的縮氨基硫脲類衍生物因其與大分子或金屬離子易產(chǎn)生配合物或螯合作用而表現(xiàn)出廣泛的藥理活性備受關(guān)注。然而，構(gòu)建縮氨基硫脲分子的醛或酮多為常見(jiàn)的苯類或雜環(huán)芳香類的醛和酮，而對(duì)喹啉醛，尤其是氟喹啉酮醛類形成的縮氨基硫脲類目前尚未見(jiàn)報(bào)道。另一方面，喹啉優(yōu)勢(shì)藥效團(tuán)骨架不僅是重要天然產(chǎn)物生物堿，如奎寧和喜樹(shù)堿類的重要結(jié)構(gòu)單元，也是抗菌氟喹諾酮類藥物的藥效團(tuán)骨架。同時(shí)，氟喹諾酮類藥物因有親水性的哌嗪基存在而增大其水溶性，提高生物利用度。尤其是氟喹諾酮類藥物的作用靶點(diǎn)—拓?fù)洚悩?gòu)酶也是抗腫瘤藥物的重要作用靶點(diǎn)，可將其抗菌活性轉(zhuǎn)化為抗腫瘤活性。為此，將氟喹諾酮C-3羧基轉(zhuǎn)化為甲?；纬上鄳?yīng)的氟喹諾酮C-3醛，然后與氨基硫脲或取代的氨基硫脲縮合，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)喹啉與縮氨基硫脲藥效團(tuán)的拼合，以期達(dá)到不同藥效團(tuán)間的活性疊加，從中發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤活性的氟喹諾酮候選化合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，提供蘆氟沙星醛縮氨基硫脲類類衍生物及其制備方法，具有抗腫瘤的作用和功效，可應(yīng)用于抗腫瘤藥物的制備。

蘆氟沙星醛縮氨基硫脲類衍生物，具有如下式(I)的結(jié)構(gòu)通式：

式(I)中，R為氫原子或1～5個(gè)碳原子的烴基。

上述的蘆氟沙星醛縮氨基硫脲類衍生物，具體為以下結(jié)構(gòu)的化合物：

上述的蘆氟沙星醛縮氨基硫脲類衍生物的制備方法，具體制備步驟包括：

(1)以式(II)所示的蘆氟沙星為原料，進(jìn)行肼解反應(yīng)制得式(III)所示的蘆氟沙星酰肼；

(2)將式(III)所示的蘆氟沙星酰肼進(jìn)行酰肼基的氧化反應(yīng)，經(jīng)處理可得式(IV)所示的蘆氟沙星醛；

(3)然后式(IV)所示的蘆氟沙星醛與式(V)所示的肼基二硫代甲酸甲酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，經(jīng)后處理得(VI)所示的蘆氟沙星醛縮肼基二硫代甲酸甲酯；

(4)將式(VI)所示的蘆氟沙星醛縮肼基二硫代甲酸甲酯與胺類化合物進(jìn)行親核取代反應(yīng)，經(jīng)處理得式(I)所示的蘆氟沙星醛縮氨基硫脲類衍生物；或?qū)⑹?IV)所示的蘆氟沙星醛與氨基硫脲進(jìn)行縮合反應(yīng)，經(jīng)后處理得式(I)所示的蘆氟沙星醛縮氨基硫脲類衍生物；

上述的蘆氟沙星醛縮氨基硫脲類衍生物的制備方法，步驟(2)中，酰肼基的氧化反應(yīng)的方法是：將式(III)所示的蘆氟沙星酰肼與鐵氰化鉀在氯仿和濃氨水的混合溶劑中常溫反應(yīng)；

其中，式(III)所示的蘆氟沙星酰肼與鐵氰化鉀的摩爾比為1:3.0～5.0。

上述的蘆氟沙星醛縮氨基硫脲類衍生物的制備方法，步驟(3)中，所述式(V)所示的蘆氟沙星醛縮肼基二硫代甲酸甲酯與胺類化合物的摩爾比為1:3.0～10.0。