[發明專利]1-環己基-2-(5H-咪唑[5,1-a]異吲哚)乙基-1-酮的拆分

有效

• 申請號: 201611213882.5
• 申請日: 2016-12-26
• 公開（公告）號: CN108239091B
• 公開（公告）日: 2021-08-13
• 發明（設計）人: 李莉;劉文強;張潔;楊蓓蓓
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種對式rac?1所示的外消旋1?環己基?2?(5H?咪唑[5,1?a]異吲哚)乙基?1?酮(rac?1)拆分獲得一對光學異構體的方法。以L?二對甲基苯甲酰酒石酸或其水合物為拆分劑，在混合溶劑體系進行拆分，得到(S)?1與L?二對甲基苯甲酰酒石酸鹽復合物。在水或醇溶液中游離得到(S)?1，樣品的絕對構型通過比較理論與實驗電子圓二色譜進行歸屬。經相同步驟，以D?二對甲基苯甲酰酒石酸或其水合物為拆分劑，得到(R)?1。本發明提供的方法操作簡單，拆分效率高，拆分劑易于回收，環境污染小，適合大規模制備及工業生產。

技術領域

本發明屬于醫藥化工技術領域，特別是涉及一種咪唑并異吲哚化合物的拆分工藝技術，具體的說，是關于1-環己基-2-(5H-咪唑[5,1-a]異吲哚)乙基-1-酮的一對對映異構體的化學拆分制備方法。

背景技術

化合物1-環己基-2-(5H-咪唑[5,1-a]異吲哚)乙基-1-酮(以下簡稱為rac-1)是合成吲哚胺-2,3-雙加氧酶1(IDO1)抑制劑NLG919的關鍵中間體。IDO1催化細胞內色氨酸反應生成犬尿氨酸，是犬尿氨酸代謝途徑的起始和限速步酶。在抗原提呈細胞及多種腫瘤組織中，IDO1表達水平異常升高，腫瘤細胞可能通過IDO1的高表達逃避免疫系統的識別，產生免疫耐受。NLG919通過抑制IDO1通路，逆轉IDO1介導的免疫耐受，提高免疫系統識別腫瘤細胞的能力，抑制腫瘤生長。NLG919在酶和細胞水平均顯示出高效的抑制IDO1活性，具有促進T細胞活化和增殖以及抑制腫瘤增殖的藥理活性(J.Immunother.Cancer.2015,3:51.)。目前，NLG919處于復發性晚期實體瘤的一期臨床研究階段。

臨床研究所用的NLG919為外消旋體，但其分子中含有兩個手性中心，存在四個立體異構體，不同構型之間的藥理活性差異巨大。其中，S,S和R,S構型的生物活性高于R,R和S,R構型的兩個異構體。

專利WO 2012/142237報道了NLG919四種立體異構體的不對稱合成方法。該方法共7步，含有反應耗時長及反應條件較苛刻的步驟，所用的手性催化劑價格昂貴，總收率低。文獻(J.Med.Chem.2016,59,282.)通過手性色譜柱分離得到了NLG919的四個光學異構體。但手性色譜柱費用高，拆分量少，耗時長，成本高。因此，尋找簡單高效的制備NLG919四種立體異構體的方法，可獲得這四個立體異構體樣品，對深入探討立體化學與IDO1抑制活性、藥代學和毒理學性質的關系有重要意義。

目前，通過手性拆分途徑制備手性藥物是獲得手性藥物的重要方法。手性拆分包括化學拆分、結晶拆分、動力學拆分等，其中，化學拆分是通過引入化學拆分劑與一對對映體形成鹽鍵、氫鍵等，得到兩個非對映異構體，根據各非對映異構體的理化性質的差異實現手性拆分，在工業上應用較廣泛。

專利US9388191公開了rac-1的合成方法，可以2-甲酰基苯硼酸和1-三苯甲基-4-碘咪唑為起始原料，經偶聯、縮合和環化反應得到。

本發明人發現，采用化學拆分劑拆分rac-1的方法，可以較低廉的原料獲得NLG919的四個光學異構體，且該方法操作簡便，分離收率高，安全性好，成本低，有利于工業化生產。

發明內容

本發明主要目的是針對現有合成和制備NLG919的四個立體異構體方法存在的問題和不足，發明一種NLG919合成前體的化學拆分方法，以便于簡單高效地制備NLG919的四個立體異構體。為解決本發明的技術問題，本發明提供如下技術方案：

在探索NLG919合成前體rac-1的拆分過程中，我們發現化學拆分劑D-二對甲基苯甲酰酒石酸和L-二對甲基苯甲酰酒石酸或D-二對甲基苯甲酰酒石酸一水合物和L-二對甲基苯甲酰酒石酸一水合物均可有效拆分rac-1。該方法具備操作簡單、拆分效率高、拆分劑易于回收的特點；可獲得高純度的單一光學活性的NLG919合成前體(R)-1和(S)-1，適用于工業和實驗室大規模生產。