[發明專利]β-核苷類化合物的制備方法有效
| 申請號： | 201611208029.4 | 申請日： | 2016-12-23 |
| 公開（公告）號： | CN108239128B | 公開（公告）日： | 2019-03-29 |
| 發明（設計）人： | 宗在偉;趙騫;楊瑞峰;李淦;易超;朱海溪 | 申請（專利權）人： | 江蘇奧賽康藥業股份有限公司 |
| 主分類號： | C07H19/12 | 分類號： | C07H19/12;C07H1/00 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 211112 江蘇*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 類似物 核苷 含氮堿基 制備 三氟甲磺酸三甲基硅酯 甲硅烷基化反應 核苷類化合物 脫保護基反應 工業化應用 關鍵中間體 糖基化反應 羥基保護基 甲硅烷基 節能環保 六元環 五元環 封閉 產率 | ||
1.一種制備式(V)所示的封閉的β-核苷或其類似物的方法，
包括步驟：
1)將式(VI)所示的化合物在三氟甲磺酸三甲基硅酯存在下發生甲硅烷基化反應，得到式(VII)所示的化合物；
2)步驟1的反應液不經分離，直接與式(VIII)化合物發生糖基化反應，得到式(V)所示的封閉的β-核苷或其類似物；
反應路線如下：
其中：X選自氮、CH、CR2；R2選自氫、C1-6烷基或取代烷基、鹵素；
L為離去基團；
R5為羥基保護基；R6和R7可獨立地選自氫、鹵素、C1-6烷基或取代烷基、或者其中之一為OR5。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于R2選自氫、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、羥甲基、鹵素。
3.如權利要求1所述的方法，其中步驟1)的反應是在有機溶劑中于堿性條件下進行，所述有機溶劑選自二氯甲烷、甲苯、乙腈、氯仿、乙醚、1,2-二氯乙烷和四氫呋喃；所述堿選自三乙胺、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯、吡啶和2,6-二甲基吡啶。
4.如權利要求1所述的方法，其中步驟1)中，含氮堿基與三氟甲磺酸三甲基硅酯的摩爾比是1:1～1:5。
5.如權利要求1所述的方法，其中步驟1)的反應溫度-20℃～20℃。
6.如權利要求1所述的方法，其中步驟2)的反應溫度-20℃～25℃。
7.一種制備β-核苷或其類似物的方法，包括步驟：
1)將式(VI)所示的化合物在三氟甲磺酸三甲基硅酯存在下發生甲硅烷基化反應，得到式(VII)所示的化合物；
2)步驟1的反應液不經分離，直接與式(VIII)化合物發生糖基化反應，得到式(V)所示的封閉的β-核苷或其類似物；
3)將式(V)所示的的封閉的β-核苷或其類似物進行脫保護基反應，得到β-核苷或其類似物；
其中：X選自氮、CH、CR2；R2選自氫、C1-6烷基或取代烷基、鹵素；
L為離去基團；
R5為羥基保護基；R6和R7可獨立地選自氫、鹵素、C1-6烷基或取代烷基、或者其中之一為OR5。
8.如權利要求7所述的方法，其中所述β-核苷或其類似物選自地西他濱、吉西他濱、阿扎胞苷、三氟胸苷和卡培他濱。
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