[發明專利]一種恩替卡韋固體分散體和一種恩替卡韋制劑

在審

• 申請號: 201611207739.5
• 申請日: 2016-12-23
• 公開（公告）號: CN106727339A
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發明（設計）人: 徐彬濱;譚喜平;鐘林波;王洪鋒
• 申請（專利權）人: 湖南千金協力藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K47/10;A61K9/20;A61K47/36;A61K47/26;A61K31/522;A61P31/20
• 代理公司: 長沙朕揚知識產權代理事務所(普通合伙)43213
• 代理人: 楊斌

技術領域

本發明涉及醫藥藥品技術領域，具體涉及一種恩替卡韋固體分散體和一種恩替卡韋制劑。

背景技術

恩替卡韋是一種高效的抗病毒劑，對乙肝病毒具有良好的抑制作用。分子式為：C₁₂H₁₅N₅O₃·H₂O，分子量為295.3，其結構式為：

由于其在制劑中的含量很低，只含有0.5mg或1mg，在制劑過程中主藥量與輔料量相差懸殊，不易混勻，故而易造成含量均勻度不合格現象。CN102144983 B將原料藥與輔料按等量遞增的方法進行混合，提高了制劑分散均勻性、含量均勻度，但并未能有效的解決恩替卡韋的溶出度問題。

藥物的溶解度和分散狀態是影響藥物體內生物利用度的主要因素，恩替卡韋為一種水難溶性藥物，常溫狀態下，其在水中的溶解度僅為2.4mg/ml，因此其在胃腸道的吸收較低，故而限制了它的臨床應用。CN102100677 A公開了一種恩替卡韋分散片及其制備方法，該制劑采用包合技術將微粉化的恩替卡韋與β-環糊精混合制成β-環糊精包合物，再與其他輔料混合，制粒，壓片而成，但該技術需要超微粉碎設備，同時應用過程中存在批間粒度差異，導致批間療效差異，且粉碎后，產生大量靜電和粉體粒子，靜電作用強，對人體危害大，并且微粉粒子容易聚集造成后果是粉體流動性大，難以混合均勻，反而影響藥物的溶出。

目前，常規的制備恩替卡韋固體分散體的技術主要有溶劑法、熔融法和研磨法等。如CN1046158A公開了一種由噴霧干燥法或溶劑法或冷凍干燥法制得恩替卡韋固體分散體的口腔崩解片的方法；CN102727444A公開了一種將恩替卡韋和乳糖溶解或分散于溶劑中，加熱攪拌，去除溶劑，干燥粉碎制備而成的固體分散體；CN101224211A、CN1011812224A采用溶劑法制備固體分散體；CN1020087447A公開了一種將恩替卡韋和吐溫-80的溶媒加入到熔融后的載體中制備固體分散體的方法；CN103177017A公開了在恩替卡韋和羥丙基纖維素的乙醇溶液中加入交聯聚維酮制備固體分散體的方法。但這些方法都存在一些不足。溶劑法需要使用大量的有機溶劑，環境污染嚴重，并且有機溶劑殘留會引起人體的毒副作用；熔融法加熱和冷卻速率難以控制，批間重現性差，制備條件劇烈，容易破壞藥物的活性；研磨法得到的固體分散體還存在難于粉碎和過篩等問題,也限制了其進一步制備成藥物制劑。

發明內容

本發明旨在至少解決現有技術中存在的技術問題之一。為此，本發明提供一種恩替卡韋固體分散體和一種恩替卡韋制劑。

具體地，本發明提供了一種恩替卡韋固體分散體，其特征在于，所述恩替卡韋固體分散體由恩替卡韋與親水性載體通過超臨界流體方法制備得到。

作為本發明的進一步改進，所述恩替卡韋與親水性載體的質量比為1:1～1:20，優選為1:6。

作為本發明的進一步改進，所述親水性載體選自聚乙二醇類、泊洛沙姆類、纖維素類、糊靜、乳糖、甘露醇、硅膠中的一種或多種，優選為聚乙二醇與甘露醇按質量比為4:1的混合物。

作為本發明的進一步改進，所述超臨界流體方法包括：將恩替卡韋與親水性載體混合后轉入高壓反應釜中進行反應，反應壓力為20～30MPa，溫度為30～60℃，反應完成后粉碎，得到所述恩替卡韋固體分散體。

作為本發明的進一步改進，反應壓力為25MPa，反應溫度為50℃。

作為本發明的進一步改進，反應時間為6～24小時，優選為12小時。

本發明還提供了一種恩替卡韋制劑，所述恩替卡韋制劑由本發明提供的恩替卡韋固體分散體和藥學輔料組成。

作為本發明的進一步改進，所述藥學輔料包括稀釋劑、崩解劑、潤滑劑中的一種或多種。

作為本發明的進一步改進，所述稀釋劑選自乳糖、淀粉、糊精、微晶纖維素中的一種或多種，優選為乳糖與糊精按質量比為1:2的混合物；所述稀釋劑的用量為恩替卡韋制劑總質量的60％～90％。

作為本發明的進一步改進，所述潤滑劑包括苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂醇醚、DL-亮氨酸、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂、聚乙二醇4000或6000中的一種或多種，優選為月桂醇硫酸鎂；更優選，月桂醇硫酸鎂的用量為恩替卡韋制劑總質量的0.1％-1.0％。

作為本發明的進一步改進，所述恩替卡韋制劑的制備步驟包括：

S1、先將稀釋劑與部分崩解劑混合得到混合輔料；