[發明專利]脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯及提純工藝、以及穿琥寧

在審

• 申請號: 201611206563.1
• 申請日: 2016-12-23
• 公開（公告）號: CN108239051A
• 公開（公告）日: 2018-07-03
• 發明（設計）人: 張迎春
• 申請（專利權）人: 四川文龍藥業有限公司
• 主分類號: C07D307/58
• 分類號: C07D307/58;C07D307/60
• 代理公司: 北京立成智業專利代理事務所(普通合伙) 11310
• 代理人: 呂秀麗

本發明提供一種脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯的提純工藝，其特征在于：在脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯中加入乙醇，加熱充氮溶解，脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯完全溶解后低溫結晶、分離洗滌、干燥。采用上述提純工藝提純得到的脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯用于制備穿琥寧，使其穿琥寧的純度提高，減少了不良的發生。

技術領域

本發明涉及穿琥寧中間體-脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯的提純工藝及得到的脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯，及其由此得到的穿琥寧。

背景技術

穿琥寧是采用爵床科植物穿心蓮[Andrographis paniculata(Burm.f.)Nee s]提取物穿心蓮內酯經酯化、脫水、成鹽而制成的脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯單鉀鹽，其中脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯為穿琥寧中間體。臨床上廣泛用于治療高熱、呼吸道感染、兒童秋季腹瀉、流行性腮腺炎等病毒性疾病，為中醫院急診科(室)必備純中藥制劑之一，目前穿琥寧己收載于中華人民共和國藥典(二部)。穿琥寧制劑產品中包括穿琥寧注射液和注射用穿琥寧，同時還包括口服制劑。近年來，隨著該藥的廣泛應用，其注射劑的不良反應時有發生。據國家藥品不良反應監測中心近幾年通報，有關穿琥寧注射劑的主要不良反應為過敏性反應和血小板減少。具體分析不良反應產生的主原因除個體差異(過敏性體質)外，主要由于穿琥寧產品中含有的雜質過多造成。其中雜質的產生其原因包括(1)穿心蓮內酯原始材料純度不高；(2)本身穩定性差，容易發生內酯的水解、開環、異構化以及不飽和鍵的氧化造成的產品質量不穩定；(3)穿心蓮內酯在酯化、脫水過程中生產工藝不穩定，得到的穿琥寧中間體即穿心蓮內酯琥珀酸半酯雜質過多導致后續成鹽得到的穿琥寧產品雜質過多，進而影響穿琥寧產品的質量。因此，如何減少穿琥寧中的雜質，為臨床提供良好性能的穿琥寧產品成為技術人員需要解決的問題。

發明內容

本發明的第一個目的是提供一種脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯的提純工藝，目的是解決現有技術問題，提供通過低溫結晶方法來提高脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯純度的提純工藝，減少脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯中的雜質。

本發明的第二個目的是提供一種高純度的脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯，可有效提高后續成鹽得到的穿琥寧的純度。

本發明的第三個目的是提供一種高純度的穿琥寧。

本發明解決問題采用的技術方案是：

脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯的提純工藝，在脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯中加入乙醇，加熱充氮溶解，脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯完全溶解后低溫結晶、分離洗滌、干燥；上述提純過程進行至少一次。

乙醇可將脫水琥珀酸半酯內的有關雜質里的水溶物和醇溶物帶走。同時在低溫溶解過程中還能帶走沒精制前的脫水穿心蓮的琥珀酸半酯因高溫反應時產生的二聚合物(氧化物)，使得產品的質量能高于2015中國藥典標準2-3倍。采用乙醇用于溶解脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯，是由于乙醇的毒性很低，得到的產品安全性高。

所述加熱充氮溶解，即在加熱溶解過程中，整個反應處于氮氣環境中，以減少氧化物雜質的產生。

進一步的，脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯進行了三次提純。提純的次數可以根據實際情況來確定，以達到目標純度即可。

進一步的，所述乙醇濃度為40％-80％。

更進一步的，所述乙醇濃度為50％-60％。

進一步的，所述乙醇為藥用乙醇。用于溶解脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯的溶劑采用藥用乙醇的目的是由于普通乙醇中的雜質比藥用乙醇多，在溶解受熱的情況下會讓雜質氧化增大。藥用乙醇中的雜質更少，可以更加有效的減少溶劑中雜質的引入，所以藥用乙醇更能減少雜質含量。但同時，在溶劑純度符合要求的情況下，也可采用非藥用乙醇。

進一步的，藥用乙醇與脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯的重量比為5-10:1。

更進一步的，藥用乙醇與脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯的重量比為6-8:1。