[發明專利]Atropurpuran的衍生物組合物用于抗急性痛風

在審

• 申請號: 201611206298.7
• 申請日: 2016-12-23
• 公開（公告）號: CN106727459A
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發明（設計）人: 王卓婷
• 申請（專利權）人: 南京賦海澳賽醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/13
• 分類號: A61K31/13;C07C213/02;C07C217/12;C07C319/14;C07C323/25;C07C45/64;C07C49/757;A61P19/06
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技術領域

本發明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。

背景技術

痛風(gouty)，又稱痛風性關節炎(gouty arthritis)，是體內嘌呤代謝紊亂所致的疾病，表現為血中尿酸過多，易于使尿酸鹽(MSU)在關節等組織析出結晶。痛風的急性發作是由于沉積在關節的MSU引起中性粒細胞局部浸潤和炎性反應。

西藥在痛風急性發作期選用三種藥：秋水仙堿、非甾體抗炎藥和腎上腺皮質激素。秋水仙堿的作用機制是與中性粒細胞的微管蛋白結合，從而妨礙粒細胞的活動，抑制粒細胞浸潤。非甾體抗炎藥如吲哚美辛，抑制環氧酶(COX)活性而發揮抗炎作用，以及選擇性COX2抑制藥。它們雖然消炎止痛作用快，但毒副作用也相當明顯，如秋水仙堿的有效劑量與產生腹瀉等胃腸道癥狀的劑量相近，非甾體抗炎藥在有活動性消化性潰瘍、胃腸道出血情況下絕對禁用，而保泰松用藥短至3周也可致嚴重的粒細胞減少癥或再生障礙性貧血。

從天然產物中尋找化合物或先導化合物并進行結構修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物最有重要價值。

本發明涉及的化合物I是一個2009年發表(Pei Tang et al.,2009.Atropurpuran,a novel diterpene with an unprecedented pentacyclic cage skeleton,from Aconitum hemsleyanum var.atropurpureum.Tetrahedron Letters 50(2009)460–462)的化合物，我們對化合物I進行了結構修飾，獲得了兩個新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制備了組合物并對該組合物抗抗急性痛風活性進行了評價，其具有抗急性痛風活性。

發明內容

本發明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合物中化合物III和化合物IV的質量百分數分別為20％和80％。

本發明公開的組合物可以制成藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的載體。

本發明用尿酸鈉(MSU)致人血管內皮細胞(HUVEC)損傷的急性痛風模型評價顯示，本發明組合物對MSU致HUVEC損傷具有保護作用，并抑制ICAM-1表達，可用于制備治療急性痛風炎癥藥物。本發明的目的在于提供本發明組合物在醫學中的新用途，具體地說是涉及本發明組合物在制備治療急性痛風藥物中的應用。

本發明的目的是通過以下的技術方案來實現的：

現代醫學病理研究說明，痛風性關節炎是MSU引起中性粒細胞局部浸潤和炎性反應，急性痛風產生的本質是中性粒細胞(PMN)-血管內皮細胞(HUVEC)黏連增強(Terkeltaub R，et al.The murine homolog of the interleukin-8receptorcxcr-2 is essential for the occurrence of neutrophilic inflammation in air pouch model of acute urate crystal-induced gouty synovitis.Arthritis Rheum,1998,41(5):900-909.)，HUVEC損傷，其分子生物學基礎在于PMN與HUVEC表面黏附分子的相互作用(FujiwaraY,et al.Interleukin-8stimulates leukocyte migration across amonolayer of cultured rabbit NF-α,IL-1β,IL-8,and IL-1rain Monosodium Urate Crystal induced rabbit arthritis.Labinvest,19998,78(5):559-569.)，其中細胞間黏附分子-1(ICAM-1)與粘附功能關系最密切，是急性痛風炎癥的重要指標之一(張春，唐怡，劉軍，等.痛風靈方對尿酸鈉致大鼠模型關節軟組織ICAM-1表達的影響，重慶醫學，2002,31(12)：1211-1213.)。