[發明專利]Atropurpuran的衍生物組合物用于防治胰腺纖維化

在審

• 申請號: 201611204987.4
• 申請日: 2016-12-23
• 公開（公告）號: CN106727465A
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發明（設計）人: 王卓婷
• 申請（專利權）人: 南京賦海澳賽醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/145
• 分類號: A61K31/145;A61K31/13;C07C323/25;C07C217/12;A61P1/18
• 代理公司: 暫無信息
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技術領域

本發明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。

背景技術

胰腺纖維化是各種原因所致慢性胰腺炎的共同特征,同時也是與其伴隨的組織病理學特點,表現為大量成纖維細胞增生和富含連接組織的細胞外基質。是多種原因導致胰腺損傷修復的結果，近期發現胰腺星狀細胞和多種細胞因子與胰腺纖維化有關，胰腺纖維化目前發病率愈來愈高，急需研發高效低毒的抗胰腺纖維化藥物。

胰腺纖維化的治療目前已有的藥物存在毒性大、安全性低的問題，從天然產物中尋找化合物或先導化合物并進行結構修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物最有重要價值。

本發明涉及的化合物I是一個2009年發表(Pei Tang et al.,2009.Atropurpuran,a novel diterpene with an unprecedented pentacyclic cage skeleton,from Aconitum hemsleyanum var.atropurpureum.Tetrahedron Letters 50(2009)460–462)的化合物，我們對化合物I進行了結構修飾，獲得了兩個新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制備了組合物并對該組合物抗胰腺纖維化活性進行了評價，其具有抗胰腺纖維化活性。

發明內容

本發明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合物中化合物III和化合物IV的質量百分數分別為80％和20％。

本發明公開的組合物可以制成藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的載體。

藥效學實驗表明，本發明的組合物具有較好的抗胰腺纖維化作用。本發明的藥學上可接受的鹽具有同樣的藥效。

以下通過實施例對本發明作進一步詳細的說明，但本發明的保護范圍不受具體實施例的任何限制，而是由權利要求加以限定。

具體實施方式

實施例1化合物Atropurpuran的制備

化合物Atropurpuran(I)的制備方法參照Pei Tang等人發表的文獻(Pei Tang et al.,2009.Atropurpuran,a novel diterpene with an unprecedented pentacyclic cage skeleton,from Aconitum hemsleyanum var.atropurpureum.Tetrahedron Letters 50(2009)460–462)的方法。

實施例2 Atropurpuran的O-溴乙基衍生物(II)的合成

將化合物I(312mg，1.00mmol)溶于10mL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨(TBAB)(0.08g)，1,2-二溴乙烷(3.760g，20.00mmol)和6mL的50％氫氧化鈉溶液?；旌衔镌?5攝氏度攪拌6h。6h之后將反應液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相溶液。然后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌3次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去除溶劑得到產物粗品。產物粗品用硅膠柱層析純化(流動相為：石油醚/丙酮＝100:1.0，v/v)，收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的黃色粉末(309mg，74％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.86(s,1H),5.23(s,1H),4.87(s,1H),4.83(s,1H),4.39(s,1H),4.00(s,2H),3.91(s,1H),3.58(s,2H),3.01(s,1H),2.27(s,1H),2.15(d,J＝6.3Hz,2H),2.09–2.00(m,5H),1.78(dd,J＝35.2,19.2Hz,2H),1.71–1.65(m,1H),1.41(s,2H),0.99(s,3H).

¹³C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ208.55(s),203.16(s),150.94(s),125.16(s),111.66(s),78.63(s),71.39(s),57.77(s),47.73(s),40.79(s),34.58(s),33.01(s),32.69(s),29.25(s),29.34(s),26.52(s),24.23(s),22.30(s),20.64(s).