[發明專利]喹唑啉類化合物及其制備方法、用途和藥物組合物

有效

• 申請號: 201611204309.8
• 申請日: 2016-12-26
• 公開（公告）號: CN108239074B
• 公開（公告）日: 2021-07-06
• 發明（設計）人: 許恒;陳曉光;林松文;季鳴;吳德雨;王春陽;呂元皓
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;C07D409/14;C07D401/04;A61K31/517;A61K45/06;A61P35/00;A61P37/00;A61P9/00;A61P31/12;A61P29/00;A61P3/00;A61P25/00;A61P5/00
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本發明涉及喹唑啉類化合物及其制備方法、用途和藥物組合物。所述喹唑啉類化合物由式(I)所示，其為磷脂酰肌醇3?激酶(PI3K)抑制劑，可以用于預防和/或治療與PI3K活性相關的疾病，如癌癥、免疫性疾病、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內分泌功能障礙或神經疾病。

技術領域

本發明屬于制藥技術領域，涉及一種喹唑啉類化合物及其制備方法、用途和藥物組合物。

背景技術

磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)屬于脂質激酶家族，根據其結構、調節作用以及脂類底物特異性的不同,分為三大類(I、II和III)。目前研究最為深入的為I類PI3K，它包含4個亞型(PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ)，其中PI3Kα和PI3Kβ兩個亞型廣泛存在于各類細胞中，而另兩個亞型PI3Kδ和PI3Kγ則主要分布在白細胞中(Vanhaesebroeck等，Trends Biochem Sci.，2005，30(4)：194-204)。作為受體酪氨酸激酶(RTK)和G蛋白偶聯受體(GPCR)的主要下游效應器，PI3K通過催化磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(PIP2)產生磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PIP3)，從而將各種生長因子及細胞因子的信號傳導至細胞內。PIP3為細胞內的第二信使可激活絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(protein kinaseB，AKT)以及下游的效應器包括哺乳動物雷帕霉素靶點蛋白(Mammalian Target ofRapamycin，mTOR)而調控多種細胞功能。

PI3K所介導的信號通路的異常/過度活躍與多種疾病相關。例如PI3K對腫瘤的發生、發展過程均有著關鍵性的作用，特別是編碼p110α的基因PIK3CA在大多數腫瘤中如乳腺癌、肺癌、腸癌、卵巢癌、頭頸部癌、胃癌、前列腺癌、腦癌、肝癌、消化道腫瘤和白血病等出現大量擴增和變異(Zhao等，Nat.Drug Discov.Rev.2009,8:627-644)。2014年FDA批準了PI3Kδ抑制劑Idelalisib(Gilead)用于治療慢性淋巴細胞白血病(CLL)、復發性濾泡B細胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和復發性小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)。還有一些PI3K抑制劑正在進行抗腫瘤方面的臨床試驗，如BKM120(Novartis，III期)，BAY 80-6946(Bayer，III期)，PF-05212384(Pfizer，II期)等。除腫瘤外，PI3K對炎癥、免疫性病癥、心血管病、病毒感染、代謝/內分泌功能障礙和神經疾病也有重要的調節作用，一些化合物如GSK2269557(慢性阻塞性肺病，臨床II期)、GSK2126458(特發性肺纖維化，臨床I期)、UCB-5857(原發性干燥綜合征，臨床II期)和RV-1729(慢性阻塞性肺病，臨床I期)等針對這些疾病已進入到了臨床試驗階段。

PI3K已成為了非常有吸引力的藥物靶標，但還需要研發更安全有效的PI3K抑制劑用于預防和/或治療癌癥、免疫性疾病、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內分泌功能障礙或神經疾病。

發明內容

本發明的目的是提供一種新的PI3K抑制劑，其對I類PI3K，包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和/或PI3Kδ，特別是PI3Kα有較強的抑制活性，從而對由PI3K介導的疾病，如癌癥、免疫性疾病、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內分泌功能障礙或神經疾病具有更好的預防和/或治療效果。

一方面，本發明提供了一種式(I)所示的化合物、其立體異構體、幾何異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽：

其中

R₁選自C_1-3烷基、C_1-3烷基羰基或環丙基甲基；

L選自一個單鍵或C_1-3亞烷基，其中所述C_1-3亞烷基任選地被一個或多個Ra取代；

Ra選自鹵素或C_1-3烷基；