[發(fā)明專利]前列腺素D2在制備治療胃癌藥物中的應用

在審

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• 申請日: 2016-12-23
• 公開（公告）號: CN106619651A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發(fā)明（設計）人: 張斌;別慶麗;史惠;許文榮;錢暉;吳佩佩;賈浩源;潘昭吉;尤本帥;楊倫宇
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇大學
• 主分類號: A61K31/5575
• 分類號: A61K31/5575;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明屬于腫瘤治療藥物技術領域，涉及前列腺素D2（PGD2）在制備治療胃癌藥物中的應用。

背景技術

PGD2是前列腺素的一種，是重要的細胞信號分子，它的合成主要通過以下的生物過程：細胞膜上的磷脂酶A 轉(zhuǎn)化成花生四烯酸，后者在環(huán)氧化酶（包括COX-1 和COX-2）的催化下，被分解成不穩(wěn)定的中間產(chǎn)物前列腺素H2，前列腺素H2又被三種不同的酶：前列腺素D合成酶（PGDS），前列腺素E合成酶及前列腺素F合成酶轉(zhuǎn)化為更穩(wěn)定的PGD2，PGE2，PGF2。PGDS前列腺素系列的關鍵酶系,又包括脂質(zhì)運載蛋白型PGD 合成酶（L-PTGDS）和造血型PGD合成酶（H-PTGDS）；

研究表明前列腺素具有抑制炎癥，減少胃酸分泌，胃腸平滑肌蠕動等作用，因此目前臨床上的用途主要用于治療哮喘、胃腸潰瘍病、休克、高血壓及心血管疾病。

增殖和遷移是腫瘤細胞最重要的生物學特征，某種程度上反應了腫瘤的生長速度和遠端轉(zhuǎn)移能力；PGD2在腫瘤中的作用及機制極少被研究，雖有零星報道證明PGD2可能抑制腦部腫瘤增殖，但是PGD2對胃癌細胞增殖和遷移是否有作用，目前并無報道。

CRTH2又叫GPR44，是PGD2特異性受體之一，主要表達于Th2細胞中，但據(jù)The Human Protein Atlas網(wǎng)站（http://www.proteinatlas.org/）中的信息，此受體亦可以表達于胃粘膜中，然而其作用并不清楚。本發(fā)明通過基因的敲減實驗首次公開，PGD2對腫瘤細胞體外擴增和遷移的抑制作用依賴于CRTH2受體。

腫瘤干細胞被認為是腫瘤發(fā)生發(fā)展甚至是耐藥的種子細胞，自我更新能力是腫瘤干細胞的重要特征，對腫瘤干細胞自我更新能力的抑制作用是腫瘤治療研究的熱點，PGD2及相關的信號傳導是否影響腫瘤干細胞擴增和分化國內(nèi)外仍無公開報道。已有的研究結(jié)果顯示，PGD2合成限速酶L-PTGDS和受體CRTH2的表達與胃癌干細胞標記Sall4、Lgr5的表達呈負向相關，證明PGD2/CRTH2信號可能調(diào)控為干細胞的自我更新。本專利首次公開PGD2對胃癌腫瘤干細胞的調(diào)控作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術中的缺陷，提出PGD2在胃癌治療發(fā)展中的新用途以及PGD2在胃癌抑制藥物方面的新應用。

本發(fā)明提供一種PGD2在制備治療胃癌藥物中的應用。

進一步的，本發(fā)明提供一種PGD2在抑制胃癌細胞擴增和遷移的新應用。

本發(fā)明通過試驗證明，PGD2能夠有效地抑制腫瘤細胞體外擴增和遷移，本發(fā)明首次公開PGD2可以有效的控制胃癌細胞的生長。

本發(fā)明涉及的PGD2抑制胃癌細胞增殖和遷移的證明過程還包括抑制PGD2合成的關鍵酶和受體表達，反向證明PGD2對胃癌細胞的作用。通過干擾PGD2合成的關鍵酶（L-PTGDS），降低內(nèi)源性PGD2的分泌，以及降低受體CRTH2表達證明內(nèi)源性PGD2對腫瘤細胞體外擴增和遷移的抑制作用。

在一具體實例中，PGD2能夠抑制胃癌細胞株HGC-27和SGC-7901的體外擴增和遷移能力；

在一具體實例中，通過小發(fā)卡RNA（shRNA）的敲減胃癌中PGD2合成的限速酶L-PTGDS及PGD2受體分子CRTH2，證明內(nèi)源性PGD2對腫瘤細胞體外增殖和遷移的抑制作用，并提示這種作用是通過CRTH2信號完成。

本發(fā)明還提供的一種PGD2在抑制胃癌細胞干性基因表達和自我更新的新應用；

本發(fā)明還通過試驗證明，本發(fā)明涉及的PGD2還能夠抑制胃癌細胞腫瘤干細胞標記的表達和腫瘤細胞的自我更新能力；PGD2能夠下調(diào)干細胞相關基因的表達，并抑制胃癌干細胞的自我更新能力，具有極佳的臨床應用價值。

在一具體實例中，外源性PGD2能夠有效地控制HGC-27和SGC-7901細胞的成球能力（自我更新能力）和干細胞相關基因的表達，為PGD2體外抑制胃癌生長提供理論依據(jù)；

在一具體實例中，通過小發(fā)卡RNA（shRNA）的敲減胃癌中PGD2合成的限速酶L-PTGDS及PGD2受體分子CRTH2，證明內(nèi)源性PGD2對能夠有效地控制HGC-27和SGC-7901細胞的成球能力（自我更新能力），提示這種作用是通過CRTH2受體完成。

本發(fā)明還提供一種治療胃癌的藥物，所述藥物包含有效成分前列腺素D2。

所述藥物還包括藥學上可接受的載體，為本領域公知常識，在此不做贅述。

本發(fā)明的有益效果：