[發(fā)明專利]含苯氧基丙烯酰基亞膦酰胺、制備方法及其應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611201679.6
• 申請日: 2016-12-16
• 公開（公告）號: CN108203446B
• 公開（公告）日: 2022-04-05
• 發(fā)明（設計）人: 王若文;陳宇
• 申請（專利權）人: 杭州韶法醫(yī)藥技術有限公司
• 主分類號: C07F9/24
• 分類號: C07F9/24;C07H21/00;C08F220/60;C08F220/56
• 代理公司: 上海翼勝專利商標事務所(普通合伙) 31218
• 代理人: 翟羽

本發(fā)明提供了一種含苯氧基丙烯酰基亞膦酰胺、制備方法及其應用。具體地，本發(fā)明提供了一種可作為固相合成所使用的試劑，所述化合物具有式I結(jié)構，式中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、m的定義如說明書中所定義。通過該化合物可在核酸中引入丙烯基，并進行進一步聚合反應。本發(fā)明還公開了式I化合物的制備方法與應用。

技術領域

本發(fā)明涉及一種含苯氧基丙烯酰基亞膦酰胺、制備方法及其應用，特別是涉及一種可用于核酸結(jié)構修飾的含苯氧基丙烯酰基亞膦酰胺、制備方法及其應用。

背景技術

生物大分子的核酸具有特異性識別與自組裝功能，固相合成技術使得短鏈的寡聚核酸可通過DNA合成儀實現(xiàn)自動化、高效化學合成。目前寡聚核酸已被廣泛應用于生物、醫(yī)藥與納米技術等領域。小干擾核酸(Small interfering RNA，siRNA)可對致病基因進行沉默(Elbashir S，Tuschl T，et.al.，Duplexes of 21-nucleotide RNAs mediate RNAinterference in cultured mammalian cells.Nature，2001，411，494-988；Hamilton A，Baulcombe D，A species of small antisense RNA in posttranscriptional genesilencing in plants，Science，1999，286，950.)，起到治療疾病的作用。因此siRNA作為生物大分子藥物，在臨床上具有重要應用價值，目前已有多個siRNA藥物進入臨床試驗階段。核酸適配體是通過體外篩選技術得到的具有特定序列的寡聚單鏈核酸，能與靶向物高特異性與選擇性結(jié)合(Ellington AD，Szostak JW，In vitro selection of RNA moleculesthat bind specific ligands，Nature，1990，346，818)，具有類似于抗體的作用，被稱為化學抗體，在生物檢測與藥物傳遞方面具有廣泛的應用。核酸在血液循環(huán)里的穩(wěn)定性差、細胞膜穿透性差，因此在生物檢測、藥物傳遞以及自身作為生物大分子藥物的應用中，受到許多限制。通過化學合成在寡聚核酸的特定位置引入功能性基團，可對核酸進行改性。PCT專利申請WO2011/153493公開了Alnylam公司通過在siRNA的兩端接入疏水基團，顯著提高siRNA的穩(wěn)定性與進入細胞能力。

在核酸中引入丙烯酰基，可通過聚合反應，方便地將核酸接到高分子聚合物中，并應用于制備水凝膠、藥物傳遞等領域。針對已有技術中化學交聯(lián)DNA水凝膠制備與純化困難，中國發(fā)明專利CN 103819501A公開了一種甲基丙烯基亞磷酰胺單體及合成方法，該發(fā)明通過在亞磷酰胺單體中引入具有較大疏水性的三苯基甲基基團，使得相應的DNA在高效液相色譜過程中，得到純度更高的帶有甲基丙烯基的DNA單鏈。該發(fā)明通過將2-位取代-1，3-丙二醇與4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷反應，將一個羥基保護得到單一保護的三苯基甲基醚。由于1-位羥基和3-位羥基都是對稱的伯羥基，容易生成雙取代的副產(chǎn)物，導致合成效率不高。另外，通過柔性結(jié)構的脂肪鏈與DNA分隔的丙烯基，疏水性弱、剛性不夠，可能不利于聚合反應。現(xiàn)有的丙烯酰基亞磷酰胺的合成產(chǎn)率低，相應的丙烯基與DNA之間的鏈接為脂肪鏈，品類單一。

因此本領域尚需研發(fā)具有結(jié)構多元的丙烯酰基亞膦酰胺。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種含苯氧基丙烯酰基亞膦酰胺。

本發(fā)明的另一目的在于提供該化合物的制備方法。

本發(fā)明的再一目的在于提供該化合物的應用。

本發(fā)明的第一方面，提供了一種含苯氧基丙烯酰基亞膦酰胺，所述化合物具有式I所示結(jié)構：