[發明專利]吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽

有效

• 申請號: 201611200767.4
• 申請日: 2016-12-22
• 公開（公告）號: CN107056778B
• 公開（公告）日: 2019-05-21
• 發明（設計）人: 任國賓;弋東旭;陳金瑤
• 申請（專利權）人: 上海宣創生物科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/4745;A61P3/02
• 代理公司: 北京奉思知識產權代理有限公司 11464
• 代理人: 吳立;鄒軼鮫

本發明提供了吡咯并喹啉醌的甜菜堿鹽及其晶型。本發明的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽具有溶解度高，穩定性好，制備工藝簡單，溶劑殘留量低的優點。

技術領域

本發明涉及吡咯并喹啉醌的甜菜堿鹽，及其晶型、制備方法和應用。

背景技術

吡咯并喹啉醌(pyrroloquinoline quinone，簡稱為PQQ，如式(III)所示)是一種可能的新的維生素(Nature，vol.422，2003年4月24日，832頁)，其作為有用的膳食補劑、化妝品等已吸引了諸多關注。

PQQ不僅存在于細菌中，還存在于真核霉菌和酵母中，作為輔酶發揮著重要作用。另外，已經發現PQQ還有許多生理活性。例如，PQQ能夠刺激微生物、植物、動物以及人體細胞快速生長；PQQ能夠清除體內多余的自由基，保護機體免受氧化損傷；PQQ在神經營養和保護方面的作用，例如治療帕金森癥、老年癡呆癥等；PQQ可以加快乙醛氧化成乙酸的速度來降低乙醛在體內的含量，從而有望減輕飲酒對肝臟造成的毒性損傷；口服PQQ可以有效降低血鉛、腦鉛、肝鉛水平，且不會造成體內有益金屬元素鋅、銅的流失；在放射性物質造成的皮膚燒傷方面，PQQ也可以促進傷口快速愈合。

甜菜堿(三甲基甘氨酸，trimethylglycine)是一種天然生物堿，廣泛存在于動物、植物和微生物體內，其生理作用是作為滲透壓調節劑和甲基供體。其滲透壓調節作用可保護細胞、蛋白質和酶不受環境應激的影響；作為甲基供體，可調節肝臟脂肪代謝，具有保肝、護肝作用。甜菜堿也具有抗氧化和神經保護作用，同時也是改善和治療心血管疾病藥物和保健品的重要成分。在食品行業，因其口味適中，無色，在食品和果汁中有廣泛用途。由于其良好的穩定性、水溶性和保濕性，也用于化妝品等方面。

目前報道的固態形式的吡咯并喹啉醌有PQQ游離體(CN 102596952A)、PQQ鈉鹽(CN102471336 A)、PQQ鋰鹽(CN 101851234 A)、PQQ鈣鹽(CN 103119044 A)、PQQ膽堿鹽(CN103261197 A)等。通過比較不同鹽的物理性質，發現膽堿鹽溶解度隨著膽堿配合比的增加而提高，但是相應的會導致攝入的膽堿量過高，而且其穩定性和吸濕性較差。其他金屬鹽形式溶解度普遍偏低，同時也存在金屬離子攝入的問題。此外，在PQQ鹽形式的制備過程中，通常需要使用大量的有機溶劑，溶劑殘留難以去除，而且制備工藝時間長、成本高，不利于工業生產。

發明內容

本發明提供了一種新的吡咯并喹啉醌鹽，即吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽，及其晶型、制備方法和應用。

本發明的第一個方面提供了一種式(I)的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽，

其中n為0.5至3。

本發明的第二個方面提供了一種式(II)的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽的A晶型，

其XRPD圖譜在2θ＝6.721、13.424、16.941、19.28、21.7、22.42、27.5、28.36處有衍射峰，其中2θ值誤差范圍為±0.2。

本發明的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽A晶型，具有與說明書附圖圖1基本上相同的XRPD圖譜。

本發明的第三個方面提供了式(I)的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽的制備方法，包括以下步驟：

(1)將吡咯并喹啉醌溶解于有機溶劑中，然后向其中加入甜菜堿，得到懸浮液；

(2)將所述懸浮液在25-35℃下攪拌，然后過濾，干燥，得到固體。

在優選的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽的制備方法中，所述有機溶劑為乙醇。