[發明專利]一種用作抗流感病毒的雙羰基類似物

有效

• 申請號: 201611200068.X
• 申請日: 2016-12-22
• 公開（公告）號: CN107056762B
• 公開（公告）日: 2020-08-28
• 發明（設計）人: 吳勇;朱義;海俐;王一茜;王乾韜;李杰;金輝;齊慶蓉
• 申請（專利權）人: 四川百利藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D413/06
• 分類號: C07D413/06;C07D413/12;C07D261/08;A61K31/454;A61K31/501;A61K31/496;A61K31/422;A61K31/551;A61P31/16
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本文闡述了一種結構通式為（I）的一類化合物，或其在藥學上可接受的鹽，其中異惡唑5元雜環為具有鄰近?Ar取代基或鄰近?Ar取代基的連接點5元異惡唑雜環；Ar為芳基或者雜芳基；R為?CH或者?N；n為鏈長0?1個碳原子；X為?F,?Cl,?Br,?CF₃,?CF₂H；Y為?NO₂，?Cl,?Br,?CHO,?CN；Z為?CH或者?N；W為?CH或者?N。本文還提供了制備式I化合物的方法，和式I化合物作為藥物和在預防和抗流感病毒中的用途。

技術領域

本發明涉及用于預防和治療流感病毒的一類化合物和涉及含有這些化合物的組合物和制劑。具體涉及如結構式I的一類化合物及其制備方法和在抗流感病毒中的用途。

背景技術

流感病毒（influenza virus）為人類急性下呼吸道感染的重要病原體，包括人流感病毒和動物流感病毒，它是由正粘病毒（orthomyxoviridae）科的RNA病毒引起的，極易在哺乳動物和鳥類當中進行傳播導致流行，每年都有死亡的案例出現，對人類的健康造成了很大的威脅，也受到了越來越多的關注。人流感病毒主要分為甲（A）、乙（B）、丙（C）三型，是流感的病原體，其中甲型流感病毒極易發生變異，多次引起世界性的大流行。其中，自從1900年以來在世界范圍內造成了多次的大流行，導致至少5000萬的人不幸喪生。例如1918-1919年世界上暴發了歷史上最著名的嚴重流感大流行，災難性的“西班牙流感”（H1N1甲型流感病毒）在全世界至少奪去了2000萬-4000萬人得性命，在這場流感之后，美國人的平均壽命下降了10年。1957年，暴發了“亞洲流感”(病毒類型H2N2)，流感兩周后騷擾了亞洲的所有國家，接著又在澳洲、美洲和歐洲登陸，漫游了無數國家。此次全球仍然有200多萬人遭遇厄運。隨后的1968年7月，由甲型流感病毒(H3N2)所致的“香港流感”在香港大規模暴發，據統計，美國共有3.4萬人因感染致死，整個倫敦很多人染病，需要大批志愿者進行護理。1977年1月，“俄羅斯流感”(病毒類型H1N1)在前蘇聯出現并流行，1997年，開始出現禽流感病毒(H5N1)，盡管該病毒很少感染人，但仍然奪去了18個人的生命，這些人大都與家禽有過直接接觸。2003年，自從2003年以來，全球有400多例禽流感致死的病例。2009年4月，墨西哥、美國等多個國家和地區相繼暴發甲型H1N1流感。眾多的歷史數據表明，流感病毒依然是全球健康和人類安全的主要威脅，對人類的影響深遠，但是目前對流感病毒的標準療法依然不足。

流感的最常見癥狀為發冷、發熱、喉嚨肌肉酸痛、嚴重頭痛、咳嗽、身體虛弱等癥狀，其中喉嚨痛、發熱、咳嗽是最常見的癥狀，且流感加重之后，經常會引起肺炎，而肺炎對于一些兒童和老人來說是致命的。人們通常很容易將流感和感冒發生混淆，而流感是傳染性很強的急性呼吸道傳染病，病毒存在于病人的呼吸道中，在病人咳嗽、打噴嚏時經飛沫傳染給別人，是比感冒更為嚴重的疾病。

流感一般10-50年就要爆發一次大的流行，給人類的身體健康帶來了嚴重的威脅，也帶來了巨大的經濟損失。目前，基于小分子的抗病毒靶標主要有質子選擇性M2離子通道和蛋白神經酰胺酶 (NA)。但是目前針對這兩種靶點設計的藥物其耐藥性是很常見的，抗流感病毒藥物的耐藥性日益增加。幾乎100%的2008流感病毒H1N1樣品對神經酰胺酶抑制劑奧司他韋（達菲）耐藥，大神多數的H3N2對金剛烷M2離子通道有耐藥性，而且沒有一種藥物顯示出對2010的H5N1禽流感病毒顯示出有效的抗性。

因此，基于目前抗流感病毒藥物的形勢，市場上目前對新的預防和抵抗流感病毒藥物有著很大的需求。我們的發明目標也是提供有效的治療和預防病毒的感染，尤其是提供抵抗流感病毒感染的化合物，以及這些化合物的制備方法和這些化合物的使用方法。

發明內容

本發明的目的是公開下述結構通式I所示的一類全新的抗流感病毒化合物及這類化合物的制備方法和使用該化合物的抗病毒用途。

本發明提供了式I化合物或其在藥學上可接受的鹽。