[發明專利]一種檢測卡巴拉汀貼劑中光學異構體的方法

在審

• 申請號: 201611199720.0
• 申請日: 2016-12-22
• 公開（公告）號: CN108226319A
• 公開（公告）日: 2018-06-29
• 發明（設計）人: 王羽;李敏
• 申請（專利權）人: 亞寶藥業集團股份有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙) 11201
• 代理人: 趙天月

本發明公開了一種檢測卡巴拉汀貼劑中光學異構體的方法，色譜條件為采用直鏈淀粉類手性柱，以烷烴?低級醇?有機堿溶液為流動相，對卡巴拉汀及其光學異構體進行分離測定，本發明對卡巴拉汀中光學異構體檢測上具有明顯的優勢，經方法學驗證，其專屬性強，靈敏度高，準確度好，可以有效用于控制卡巴拉汀貼劑及原料中光學異構體的質量。

發明領域

本發明涉及藥物分析化學領域，具體涉及一種檢測卡巴拉汀貼劑中光學異構體的方法。

背景技術

卡巴拉汀(Rivastigmine)又名利凡斯的明，是由瑞士諾華公司首次研制成功的一種氨基甲酸類腦選擇膽堿酯酶抑制劑，它通過抑制乙酰和丁酰膽堿酯酶，延緩膽堿能神經元對釋放的乙酰膽堿的降解來促進膽堿能神經傳導，改善膽堿能介導的認知功能障礙，治療輕、中度阿爾茨海默型癡呆的癥狀。

卡巴拉汀屬第二代中樞AChE抑制藥，美國FDA于2013年6月27日批準擴大Exelon貼片(Rivastigmine transdermal system，卡巴拉汀透皮系統，國內有重酒石酸卡巴拉汀膠囊，即艾斯能)適應癥，包括以13.3mg/24h這種Exelon貼片治療重度阿爾茨海默病(AD)。Exelon貼片是獲準的首個和唯一的治療輕、中和重度AD患者的透皮貼片。卡巴拉汀的化學結構式如下：

卡巴拉汀母核中含有1個手性碳原子，主要是由工藝引入，在終產品中可能會殘留R型光學異構體雜質，為了保證藥物的安全性及有效性，需采用適合的手性柱分離其光學異構體，并對其質量進行嚴格地控制。

中國專利申請20140699941.9中公開了一種高效液相色譜法檢測膠囊劑中重酒石酸卡巴拉汀光學異構體的方法，描述了采用α₁-酸性糖蛋白鍵合硅膠(Chiral-AGP)手性色譜柱，在反相色譜條件下，以磷酸緩沖鹽和乙腈作為流動相，檢測原料及膠囊劑中的光學異構體。該專利的創新點在于采用反相體系可提高膠囊內容物中主藥的提取率，從而便于異構體的準確檢測，然而卡巴拉汀貼劑中的主藥為重酒石酸卡巴拉汀的游離堿，親水性較成鹽藥物差別較大；其次，貼劑中常用的輔料為硅酮或丙烯酸酯聚合物之類的壓敏膠，還有一定量的有機溶劑和抗氧化劑等，這些成分相比膠囊劑中的水溶性輔料，是不易在反相體系中溶解的，若要提取貼劑中的主藥或雜質，通常需先經過有機溶劑萃取，氮氣流吹干，最后再用反相流動相復溶等步驟，操作上非常繁瑣。所以，該專利的色譜條件雖也可用于卡巴拉汀貼劑中光學異構體的檢測，但反相體系的流動相是不適合作為直接提取溶劑的。

因此，針對如何更有效簡便的從貼劑中提取卡巴拉汀及其光學異構體的問題，直接采用正相體系分離，正相溶劑作為提取溶劑是比較合理的。我們按照正相色譜法，采用現有技術中的手性色譜柱ChiralPak OD-H，及流動相正己烷-異丙醇-三氟乙酸-二乙胺等常規參數，考察了卡巴拉汀與其光學異構體的分離情況，但結果表明，雖然其分離度較高，峰型卻很寬，靈敏度較低，不能滿足當前美國藥典(USP36-NF31)和歐洲藥典(EP8.0)標準中的限度要求。

因此，目前亟待需要開發一個快速、準確、靈敏地檢測卡巴拉汀貼劑中光學異構體的有效方法，同時該方法也可用于檢測卡巴拉汀原料中的光學異構體。

發明內容

本發明的目的在于提供一種檢測卡巴拉汀貼劑中光學異構體的方法，該方法也可用于檢測卡巴拉汀原料中的光學異構體。通過本發明的方法可以實現異構體的有效分離，其專屬性強，靈敏度高，準確度好。從而確保了卡巴拉汀原料及卡巴拉汀貼劑中光學異構體的質量可控。為了達到上述目的，本發明采用高效液相色譜法(HPLC)，其通過如下技術方案實現：

一種檢測卡巴拉汀貼劑中光學異構體的方法，其特征在于該方法色譜條件為采用直鏈淀粉類手性柱，以烷烴-低級醇-有機堿溶液為流動相，所述有機堿為乙二胺、二乙胺、三乙胺中的一種，對卡巴拉汀及其光學異構體進行分離測定。