[發明專利]化合物MLN4924在制備布尼亞病毒科白蛉病毒屬病毒抑制劑的應用

有效

• 申請號: 201611194629.X
• 申請日: 2016-12-21
• 公開（公告）號: CN108210497B
• 公開（公告）日: 2019-12-20
• 發明（設計）人: 王志云;王濤;龐正;李雪平;潘明磊
• 申請（專利權）人: 天津大學
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61P31/14
• 代理公司: 12201 天津市北洋有限責任專利代理事務所
• 代理人: 陸藝

本發明公開了化合物MLN4924在制備布尼亞病毒科白蛉病毒屬病毒抑制劑的應用，所述化合物MLN4924為式(I)所示結構：實驗證明，化合物MLN4924能抑制布尼亞病毒科白蛉病毒屬病毒中的發熱伴血小板減少綜合征病毒或西西里白蛉熱病毒。本發明通過抑制SFTSV NSs介導的RIG?I泛素化降解，從而使宿主細胞在病毒感染時激活干擾素抗病毒途徑，明顯抑制病毒的復制和增殖。

技術領域

本發明涉及化合物MLN4924的新用途，特別是涉及化合物MLN4924在制備布尼亞病毒科白蛉病毒屬病毒抑制劑的應用。

背景技術

近年來，由于全球氣候變化等因素，我國曾經發生過幾起對人類健康造成極大危害傳染性疾病，如手足口病、禽流感、SARS、豬鏈球菌病等。這些高傳染性疾病對我國的社會、經濟和國家安全提出了嚴峻挑戰，對這些高危病原體的科學研究有效預防手段具有一定的重要性和緊迫性。新發傳染性病特異性治療藥物和疫苗的研究對我國傳染病的預防和控制至關重要。

2009年以來，各大媒體連接報道河南等多地發生蜱咬引發以發熱為主要臨床特征的疾病流行，引發社會各界的廣泛關注。衛生部專家在各地開展病原分離與現場調查工作，2008年目標被鎖定為人粒細胞無形體病(Human granulocytic anaplasmisis,HGA)。2011年，中國疾病預防控制中心病毒所在《The New England Journal of Medicine》發表了相關最新研究成果，鑒定了自2009年以來在我國中部蜱咬病的真正“元兇”，即引起發熱伴血小板減少征(severe fever with thrombocytopenia syndrome,SFTS)的新型布尼亞病毒，并命名為發熱伴血小板減少綜合征病毒(SFTS virus，SFTSV),發病初期病死率高達30％。

布尼亞病毒通常為具有包膜的球形負鏈RNA病毒，直徑約為80-120nm，表面具有糖蛋白突起。布尼亞病毒科具有350多個病毒成員，是蟲媒病毒中數最多的一科，分為5個屬，其中4個能感染人和動物，包括白蛉病毒屬(Phlebovirus)、布尼亞病毒屬(Bunyavirus)漢坦病毒屬(Hantavirus)和內羅病毒屬(Nairovirus),以及一個至今僅發現感染植物的番茄斑萎病毒屬(Tospovirus)。除了漢坦病毒屬的病毒通過嚙齒類與食蟲類動物傳播外，其他4個屬的病毒均由蚊、白蛉、蜱、蠓、薊馬等節肢動物傳播。

SFTSV主要傳播途徑為蜱蟲叮咬，最近的一些病例表明接觸可能為其傳播途徑之一。SFTS的發病機理尚不明確，該病毒具有泛嗜性，對血液系統內臟消化道等都有侵犯，主要表現為發熱，血小板顯著減少，白細胞減少，嚴重者出現多臟器衰竭而死亡。然而，該新型布尼亞病毒SFTSV感染引起的疾病具有病程進展快速、疾病后果危重，并且能通過動物媒介和接觸傳播的特點，極可能引起局部地區的爆發流行，而造成突發的公共衛生事件。由于對新型布尼亞病毒SFTSV感染的致病機制認識有限，缺乏成熟的治療手段，而且目前該類病毒在國內部分地區和日本、韓國乃至美國仍不斷涌現。因此，對于新型布尼亞病毒SFTSV特效治療藥物或疫苗的研究迫在眉睫。

化合物MLN4924(Pevonedistat)是選擇性NEDD8活化酶(NAE)的小分子抑制劑，它是AMP類似物，主要通過形成NAE-MLN4924復合物抑制NAE活性，從而抑制部分依賴于Cullin-Ring E3 ligase(CRL)酶的蛋白質泛素化降解途徑。此前，關于MLN4924的研究報道多集中于其通過阻滯細胞周期或引起細胞凋亡而發揮其抗腫瘤特性，關于其抗病毒作用極其機制目前尚未見報道。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術的不足，提供化合物MLN4924(Pevonedistat)在制備布尼亞病毒科白蛉病毒屬病毒抑制劑的應用。

本發明的技術方案概述如下：

化合物MLN4924在制備布尼亞病毒科白蛉病毒屬病毒抑制劑的應用,所述化合物MLN4924為式(I)所示結構：