[發(fā)明專利]化合物PS-341在制備布尼亞病毒科白蛉病毒屬病毒抑制劑的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611194628.5
• 申請日: 2016-12-21
• 公開（公告）號: CN108210880B
• 公開（公告）日: 2021-08-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王濤;龐正;王志云;周振威;張仲文
• 申請（專利權(quán)）人: 天津大學(xué)
• 主分類號: A61K38/05
• 分類號: A61K38/05;A61P31/14
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務(wù)所 12201
• 代理人: 陸藝

本發(fā)明公開了化合物PS?341在制備布尼亞病毒科白蛉病毒屬病毒抑制劑的應(yīng)用，所述化合物PS?341為式(I)所示結(jié)構(gòu)：實驗證明，化合物PS?341能抑制布尼亞病毒科白蛉病毒屬病毒中的發(fā)熱伴血小板減少綜合征病毒、烏庫病毒或西西里白蛉熱病毒。PS?341可通過抑制SFTSV NSs介導(dǎo)的RIG?I泛素化途徑降解，從而使宿主細胞在病毒感染時激活干擾素抗病毒途徑，明顯抑制病毒的復(fù)制和增殖。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化合物PS-341的新用途，特別是涉及化合物PS-341在制備布尼亞病毒科白蛉病毒屬病毒抑制劑的應(yīng)用。

背景技術(shù)

近年來，由于全球氣候變化等因素，我國曾經(jīng)發(fā)生過幾起對人類健康造成極大危害傳染性疾病，如手足口病、禽流感、SARS、豬鏈球菌病等。這些高傳染性疾病對我國的社會、經(jīng)濟和國家安全提出了嚴峻挑戰(zhàn)，對這些高危病原體的科學(xué)研究有效預(yù)防手段具有一定的重要性和緊迫性。新發(fā)傳染性病特異性治療藥物和疫苗的研究對我國傳染病的預(yù)防和控制至關(guān)重要。

2009年以來，各大媒體連接報道河南等多地發(fā)生蜱咬引發(fā)以發(fā)熱為主要臨床特征的疾病流行，引發(fā)社會各界的廣泛關(guān)注。衛(wèi)生部專家在各地開展病原分離與現(xiàn)場調(diào)查工作，2008年目標被鎖定為人粒細胞無形體病(Human granulocytic anaplasmisis,HGA)。2011年，中國疾病預(yù)防控制中心病毒所在《The New England Journal of Medicine》發(fā)表了相關(guān)最新研究成果，鑒定了自2009年以來在我國中部蜱咬病的真正“元兇”，即引起發(fā)熱伴血小板減少征(severe fever with thrombocytopenia syndrome,SFTS)的新型布尼亞病毒，并命名為發(fā)熱伴血小板減少綜合征病毒(SFTS virus，SFTSV),發(fā)病初期病死率高達30％。

布尼亞病毒通常為具有包膜的球形負鏈RNA病毒，直徑約為80-120nm，表面具有糖蛋白突起。布尼亞病毒科具有350多個病毒成員，是蟲媒病毒中數(shù)最多的一科，分為5個屬，其中4個能感染人和動物，包括白蛉病毒屬(Phlebovirus)、布尼亞病毒屬(Bunyavirus)漢坦病毒屬(Hantavirus)和內(nèi)羅病毒屬(Nairovirus),以及一個至今僅發(fā)現(xiàn)感染植物的番茄斑萎病毒屬(Tospovirus)。除了漢坦病毒屬的病毒通過嚙齒類與食蟲類動物傳播外，其他4個屬的病毒均由蚊、白蛉、蜱、蠓、薊馬等節(jié)肢動物傳播。

SFTSV主要傳播途徑為蜱蟲叮咬，最近的一些病例表明接觸可能為其傳播途徑之一。SFTS的發(fā)病機理尚不明確，該病毒具有泛嗜性，對血液系統(tǒng)內(nèi)臟消化道等都有侵犯，主要表現(xiàn)為發(fā)熱，血小板顯著減少，白細胞減少，嚴重者出現(xiàn)多臟器衰竭而死亡。然而，該新型布尼亞病毒SFTSV感染引起的疾病具有病程進展快速、疾病后果危重，并且能通過動物媒介和接觸傳播的特點，極可能引起局部地區(qū)的爆發(fā)流行，而造成突發(fā)的公共衛(wèi)生事件。由于對新型布尼亞病毒SFTSV感染的致病機制認識有限，缺乏成熟的治療手段，而且目前該類病毒在國內(nèi)部分地區(qū)和日本、韓國乃至美國仍不斷涌現(xiàn)。因此，對于新型布尼亞病毒SFTSV特效治療藥物或疫苗的研究迫在眉睫。

化合物PS-341是一種20S蛋白酶體抑制劑，分子式為C₁₉H₂₅BN₄O₄，是美國千年制藥公司(MilIennium Pharmaceuticals)開發(fā)的一種二肽硼酸衍生物。化合物PS-341作為一種蛋白酶體抑制劑使用，可以強烈而可逆地抑制蛋白酶體的功能，導(dǎo)致一些本應(yīng)被清除的蛋白質(zhì)在細胞內(nèi)大量堆積，進而引起細胞凋亡。目前，化合物PS-341通過誘導(dǎo)細胞凋亡而發(fā)揮的抗腫瘤作用備受矚目。然而，化合物PS-341能否能抑制布尼亞病毒科白蛉病毒屬病毒復(fù)制，目前尚未見報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供化合物PS-341在制備布尼亞病毒科白蛉病毒屬病毒抑制劑的應(yīng)用。

本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下：