[發明專利]吡啶雜環酯類化合物在制備抗柯薩奇病毒B3型的藥物中的應用

有效

• 申請號: 201611192749.6
• 申請日: 2016-12-21
• 公開（公告）號: CN106580979B
• 公開（公告）日: 2018-10-26
• 發明（設計）人: 魏艷紅;堯晨光;奚彩麗;張謙;胡康洪;李棟;楊楠
• 申請（專利權）人: 湖北工業大學
• 主分類號: A61K31/44
• 分類號: A61K31/44;A61K31/4402;A61P31/14;C07D213/30
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 張火春

本發明屬于抗病毒藥物技術領域，涉及新型吡啶雜環酯類化合物在制備抗柯薩奇病毒B3型（CVB3）的藥物中的應用。所述吡啶雜環酯類化合物為式WY89，WY94，W95、WY96和WY97所示的化合物。通過抗CVB3活性研究實驗，WY89，WY94，W95、WY96和WY97抑制CVB3在宿主細胞Hep?2上產生的細胞病變效應（CPE），增強細胞存活率，降低子代病毒產量，抑制CVB3感染引起的宿主細胞凋亡。表明這些新型吡啶雜環酯類化合物有制備抗CVB3感染的特異治療藥物的潛力，這些化合物合成工藝簡單，經濟快速，易于大規模生產，具有臨床應用前景。

技術領域

本發明屬于抗病毒藥物領域，具體涉及吡啶雜環酯類化合物在制備抗柯薩奇病毒B3型的藥物中的應用。

背景技術

柯薩奇病毒(Coxsaekievirus)是小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)腸道病毒屬(Enterovirus)成員，其感染可引起多種疾病，如手足口病、無菌性腦膜炎、腦炎、心肌炎、流行性肌炎痛、皰疹性咽峽炎等。已報道的CV共有29個血清型，根據其對乳鼠的致病特點及對細胞敏感性的不同，可將其分為A和B兩組，即CVA(CVA1-22,24)和CVB(CVB1-6)。以CVBs的感染最為常見，其中CVB3是CVB六個血清型中致病性最強的一型，是病毒性心肌炎最主要的致病原因。據美國疾病預防控制中心(CDC)統計數據發現，CVB(1-6型)每年可導致約500萬人患腸道系統疾病，其中10％-20％是由CVB3引起的急性心肌炎。近年來CVB3引起手足口病的趨勢也在上升，在我國也有很多CVB3引發疾病流行的報道。目前對于柯薩奇病毒感染無特效藥物，臨床尚無有針對性的治療手段。很多研究者找到了眾多在體內外具有抑制CVB3活性的化合物，但是這些基本還處于實驗室試驗的初級階段，距離在臨床上的實際應用還比較遙遠。因此開發特異有效的抗CVB3藥物勢在必行。

酯類化合物是一類重要的精細化工產品，廣泛應用于藥物、材料、食品、增塑劑、溶劑等化工行業。本申請人所在項目組自主合成了上述系列新型吡啶雜環酯類化合物，并于2015年在期刊Tetrahedron Letters公開了這幾種芳香酯化合物的制備方法。未對其生物學活性進行評價。

發明內容

本發明的目的是提供吡啶雜環酯類化合物在制備抗柯薩奇病毒B3型的藥物中的應用，所述的吡啶雜環酯類化合物WY89、WY94、W95、WY96、WY97，其結構式如下式：

本發明在細胞水平發現WY89，WY94，W95、WY96和WY97可以強烈抑制CVB3病毒引起的細胞病變效應，增強感染細胞的存活率，降低子代病毒產量，并且可以抑制病毒感染引起的細胞凋亡，顯示出強的抑制CVB3病毒在宿主細胞內復制增殖的效應。

本發明的第二個目的是提供一種抗柯薩奇病毒B3型的藥物，包含有效劑量的作為活性成份的化合物WY89、WY94、WY95、WY96、WY97中的任意一種，或它們的鹽，和藥學上可以接受的載體。

進一步地，所述藥物制劑是顆粒劑、片劑、丸劑、膠囊劑、注射劑或分散劑。

由此表明化合物WY89、WY94、WY95、WY96、WY97有制備抗CVB3感染的特異治療藥物的潛力，具有臨床應用前景。

本發明的系列新型吡啶雜環酯類化合物的制備，參照文獻Tetrahedron Letters2015，56，6136–6141的方法，具體以過渡金屬鈀為催化劑，在吡啶的鄰位誘導作用下，在芳環的鄰位用高價碘苯作用，進行芳酰氧基化，得到最終酯化產物。

本發明具有以下優點：

1、這些化合物合成原料價格低廉，易于購得；合成工藝簡單，經濟快速，易于大規模生產推廣。

2、從結構相似的化合物中尋找抗CVB3的藥物，易于通過構效關系探討確認其作用靶點，為進一步藥物開發提供有價值的導向作用。