[發明專利]芳香酯類化合物在制備抗腸道病毒71型藥物中的應用

有效

• 申請號: 201611192748.1
• 申請日: 2016-12-21
• 公開（公告）號: CN106580980B
• 公開（公告）日: 2018-11-13
• 發明（設計）人: 魏艷紅;奚彩麗;胡康洪;張謙;李棟;堯晨光
• 申請（專利權）人: 湖北工業大學
• 主分類號: A61K31/4402
• 分類號: A61K31/4402;A61P31/14
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 張火春

本發明屬于抗病毒藥物領域。提供了系列新型芳香酯類化合物在制備抗腸道病毒71型（EV71）藥物中的應用。所述芳香酯類化合物為式WY59,WY112所示的化合物。通過系列新型吡啶芳香酯類化合物對于EV71抑制活性研究實驗，WY59、WY112抑制EV71在宿主細胞RD上產生的細胞病變效應（CPE），增強細胞存活率，降低子代病毒產量，并可抑制EV71感染導致的宿主細胞凋亡，主要作用于EV71在宿主細胞內的復制增殖階段。表明這些新型芳香酯類化合物有制備抗EV71病毒藥物的潛力，這些化合物合成工藝簡單，經濟快速，易于大規模生產，具有臨床應用前景。

技術領域

本發明屬于抗病毒藥物領域，具體涉及芳香酯類化合物在制備抗腸道病毒71型的藥物中的應用。

背景技術

腸道病毒71型(EV71)是小RNA病毒科(Picornaviridae)腸道病毒屬(Enterovirus)成員，是引起嬰幼兒手足口病的最主要病原體之一，有時伴有嚴重的中樞神經系統并發癥，包括無菌性腦膜炎，腦炎，脊髓灰質炎樣麻痹，神經性心肺衰竭等，甚至導致死亡。自1974年首次報道以來，EV71感染性疾病已在世界范圍內多次爆發與流行，在亞太地區尤其是我國形勢嚴峻。鑒于手足口病的傳播流行給我國人民生命和健康帶來的極大危害，我國政府已于2008年將手足口病列為丙類傳染病納入管理，并制定一系列相關法律法規，嚴控手足口病的流行傳播。目前對于由EV71感染的疾病治療沒有特效藥物，相關的疫苗于2015年才上市，其預防效果還有待進一步調查。因此開發特異有效的抗EV71藥物勢在必行。

酯類化合物是一類重要的精細化工產品，廣泛應用于藥物、材料、食品、增塑劑、溶劑等化工行業，芳香酯可廣泛用于香料、防腐劑、溶劑、藥物、染料、涂料和材料合成等方面。本申請人所在項目組自主合成了六種具有新型結構的芳香酯化合物，并于2015年在期刊Tetrahedron Letters公開了這幾種芳香酯化合物的制備方法。未對其生物學活性進行評價。

發明內容

本發明的目的是提供芳香酯類化合物在制備抗腸道病毒71型的藥物中的應用，所述的芳香酯類化合物WY59、WY112，其結構式如下式：

本發明在細胞水平發現WY59，WY112可以強烈抑制EV71病毒引起的細胞病變效應，增強感染細胞的存活率，降低子代病毒產量，并且可以抑制病毒感染引起的細胞凋亡，主要作用于EV71在宿主細胞內的復制增殖階段。

進一步地，所述的芳香酯類化合物優選為式WY112。

本發明的第二個目的是提供一種抗腸道病毒71型的藥物，包含有效劑量的作為活性成份的化合物WY59或WY112，或它們的鹽，和藥學上可以接受的載體。

進一步地，所述藥物制劑是顆粒劑、片劑、丸劑、膠囊劑、注射劑或分散劑。

由此表明化合物WY59、WY112有制備抗EV71感染的特異治療藥物的潛力，具有臨床應用前景。

本發明的系列新型芳香酯類化合物的制備，參照文獻Tetrahedron Letters2015，56，6136–6141的方法，具體以過渡金屬鈀為催化劑，在吡啶的鄰位誘導作用下，在芳環的鄰位用高價碘苯作用，進行芳酰氧基化，得到最終酯化產物。

本發明具有以下優點：

1、這些化合物合成原料價格低廉，易于購得；合成工藝簡單，經濟快速，易于大規模生產推廣。

2、從結構相似的化合物中尋找抗EV71藥物，易于通過構效關系探討確認其作用靶點，為進一步藥物開發提供有價值的導向作用。

附圖說明

圖1是六種新型芳香酯類化合物對于EV71作用的RD細胞存活率的影響。

圖2是WY59和WY112對于EV71引起的RD細胞CPE的抑制效應。