[發明專利]一種苦柯胺B注射用組合物

在審

• 申請號: 201611191778.0
• 申請日: 2016-12-21
• 公開（公告）號: CN106580892A
• 公開（公告）日: 2017-04-26
• 發明（設計）人: 鄭玲玲;張存彥;郭新榮;賀星;李寶齊;郭嘉林;孔凱;董凱
• 申請（專利權）人: 天津紅日藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/165;A61K47/10;A61K47/18;A61P31/04
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙)11130
• 代理人: 王為,孟旭

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種苦柯胺B注射用組合物及其制備工藝和用途。

背景技術

膿毒癥是由感染因素介導的全身炎癥反應綜合征(SIRS)，是嚴重細菌感染時的一種致命性并發癥，為臨床上的常見病和多發病。流行病學資料顯示，目前，全球膿毒癥的發病率約為50～95/10萬，患病人數達1800萬，占全球總人口的3‰。在重癥監護治療病房(ICU)中，膿毒癥患者占有約50％的床位，重癥膿毒癥死亡率高達25％～30％，膿毒性休克死亡率更高達40％～70％，但迄今國內外尚無十分有效的治療藥物。

甲磺酸苦柯胺B是一種具有拮抗病原體相關分子作用的化合物，藥效學試驗證明本品可有效中和病原體相關分子——細菌脂多糖/內毒素(endotoxin/lipopolysaccharide,LPS)和細菌基因組DNA(CpG DNA)，減少炎癥介質的產生，緩解酸中毒，改善凝血狀況，對膿毒癥模型動物器官具有保護作用，提高動物生存率，具有良好的藥物開發前景。

苦柯胺B(Kukoamine B)，化學結構下所示：

天然產物苦柯胺B(Kukoamine B)是Shinji Funayama等首次從地骨皮中分離提取的生物堿類化合物?？嗫掳稡能有效拮抗導致膿毒癥的細菌病原體相關分子—內毒素/脂多糖(endotoxin/lipopolysaccharide,LPS)和細菌DNA(CpG DNA)，對治療膿毒癥表現出良好活性，且作用明顯優于陽性對照藥物，因而具有良好的成藥前景。

甲磺酸苦柯胺B為其擬用于臨床的藥用鹽型，結構如下：

制劑擬用于治療膿毒癥(sepsis)，而膿毒癥在臨床上屬于危重癥、急癥，因此擬開發注射劑。此外，在國內外已上市(包括已退市)的同類藥物中，均選擇了靜脈注射劑型，如禮來公司的Xigris(重組人活化蛋白C，Recombinant Human Activated Protein C(rhAPC))，Centocor公司的Centoxin(HA-1A)，以及天津紅日藥業股份有限公司的血必凈注射液；

從分子結構來看，甲磺酸苦柯胺B含有不飽和鍵、多元酚兩個不穩定部分，易發生氧化，其水溶液很不穩定，不加任何穩定劑，100℃加熱2h含量即降低達10％，不宜制成水針劑，故選擇粉針劑。

前期實驗研究已證實甲磺酸苦柯胺B極易吸濕，敞放于空氣中立即吸濕結塊，甚至成粘液，且經過試驗證實，起效所需劑量極小(0.5mg/支)，不宜制成無菌分裝注射劑。

綜合以上因素考慮，將甲磺酸苦柯胺B做成注射用冷凍干燥制劑是比較理想的，且加入大量支架劑，對其吸濕性有很大的改善。

發明內容

本發明的目的之一在于供一種苦柯胺B注射用組合物，由甲磺酸苦柯胺B，抗氧劑，金屬離子螯合劑，凍干支持劑組成，其中單位制劑中甲磺酸苦柯胺B用量為0.5mg-2.0mg。

單位制劑中甲磺酸苦柯胺B用量為0.5mg；

單位制劑中甲磺酸苦柯胺B用量為2.0mg。

所述抗氧劑選自硫脲，維生素C，鹽酸半胱氨酸，硫代硫酸鈉，優選鹽酸半胱氨酸；

所述金屬離子螯合劑為依地酸鈣鈉；

所述凍干支持劑選自甘露醇，乳糖，優選甘露醇。

所述組合物單位制劑處方組成如下：

經過如下步驟進一步制備成注射用凍干制劑：

1)按處方量稱取原料藥(稱量濕度控制在相對濕度30％以下)、鹽酸半胱氨酸、依地酸鈣鈉、甘露醇和藥用炭備用。

2)向配液A罐注入處方量100％(按重量計)注射用水，并降溫至40℃及以下，稱出20％注射用水1備用。配液A罐中留80％注射用水。

3)配液A罐中取適量注射用水分次溶解處方量鹽酸半胱氨酸、依地酸鈣鈉、甘露醇及原料藥，分次將溶解后的輔料加入至配液A罐中，輔料在配液A罐中混合約10min后加入初步溶解的原料藥液。

4)向配液A罐中加入注射用水1，然后加入處方總體積0.01％的藥用炭攪拌吸附約20min

5)配液A罐中溶液過0.45μm微孔濾膜濾過，入配液B罐；

6)性狀、甲磺酸苦柯胺B含量、細菌內毒素、酸度值

7)中間體檢測合格后，藥液過串聯0.22μm+0.22μm微孔濾膜(水膜)，按調整后的裝量灌裝(差異限度±0.03ml)

8)冷凍干燥，

9)壓塞(真空)、出箱、壓鋁蓋

如上述所述冷凍干燥，參數如下：