[發明專利]一種阿爾茨海默病發病風險預測模型的構建方法

有效

• 申請號: 201611190992.4
• 申請日: 2016-12-21
• 公開（公告）號: CN106636398B
• 公開（公告）日: 2021-01-29
• 發明（設計）人: 蔣慶華;劉桂友;胡楊;王亞東
• 申請（專利權）人: 哈爾濱工業大學
• 主分類號: G16B20/20
• 分類號: G16B20/20;G16B30/00;G16B40/00;G16H50/30;C12Q1/6883
• 代理公司: 西安銘澤知識產權代理事務所(普通合伙) 61223
• 代理人: 潘宏偉

1.一種阿爾茨海默病發病風險預測模型的構建方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)獲取阿爾茨海默病疾病個體和正常對照個體的基因型數據；

對于阿爾茨海默病，首先對大量阿爾茨海默病病人和正常人的常染色體進行基因測序，得到阿爾茨海默病病人和正常人的原始SNP基因型數據；對原始的SNP基因型數據進行質量控制，剔除最小等位基因頻率MAF小于0.02、不滿足哈迪-溫伯格平衡檢驗、分型成功率小于75％、及位于連鎖不平衡區域的SNP基因型數據；樣本所對應的所有SNP的分型成功率需在75％以上，否則，再從SNP基因型數據數據中剔除不滿足樣本的基因型缺失比控制的樣本；對滿足條件的SNP基因型數據保留下來，用于進一步分析；

(2)剔除不滿足控制條件的SNP基因型數據后，對保留的SNP基因型數據進行評分；根據SNP基因型數據中含有的高風險等位基因的個數，對于SNP基因型數據進行0，1，2評分，采用0，1，2分來表示相應的SNP基因型數據；

對于SNP基因型數據，規定有兩個高風險等位基因的純合子記為2分，有一個高風險等位基因雜合子記為1分，有兩個低風險等位基因的純合子記為0分；

(3)與阿爾茨海默病關聯性水平p＜0.05的SNP被認為是與該病顯著相關；篩選出與阿爾茨海默病顯著相關的SNP以及SNP之間的相互作用對疾病有顯著相關的SNP-SNP對；

將患阿爾茨海默病病人用1表示，正常人用0表示；通過單因素logistic回歸算法得到校正年齡、性別后與阿爾茨海默病顯著相關的SNP，同時利用Lasso多重回歸方法得到Bonferroni校正后與阿爾茨海默病顯著有關的SNP-SNP對；

步驟(3)具體包括如下步驟：

1)對SNP基因型數據進行評分完成后，將每個樣本的SNP基因型通過0，1，2表示；在進行單因素logistic回歸分析時，將單個SNP作為自變量，樣本的患病狀態0，1作為因變量，同時把年齡、性別當作協變量；則得到該SNP與阿爾茨海默病關聯性水平、比值比以及95％置信區間；若SNP與阿爾茨海默病關聯性水平p＜0.05的SNP被認為是與該病顯著相關，則保留下來；

2)利用Lasso多重回歸方法得到Bonferroni校正后與阿爾茨海默病顯著有關的SNP-SNP對；

(4)得到對阿爾茨海默病獨立影響的SNP以及SNP之間的相互作用對疾病有獨立影響的SNP-SNP對；

比值比OR值表示疾病與暴露之間關聯強度的指標，指暴露者的疾病危險性為非暴露者的倍數；對顯著相關的SNP和SNP對進行多因素logistic回歸算法分析，得到對阿爾茨海默病獨立影響的SNP、SNP-SNP對、相應的比值比OR值、95％置信區間以及logistic回歸的常量項α，對每一個SNP和SNP-SNP對的比值比OR值取自然對數，得到每個SNP和SNP-SNP對的權重值β；

步驟(4)具體包括如下步驟：

1)對顯著相關的SNP和SNP-SNP對進行多因素logistic回歸算法分析時，顯著相關的SNP基因型數據通過0，1，2表示，而顯著相關的SNP-SNP對通過兩個SNP基因型數據的乘積表示，并把每個顯著相關的SNP和SNP-SNP對都看作一個變量；通過多因素logistic回歸算法，得到每個變量與阿爾茨海默病關聯性水平p值、比值比OR值、95％置信區間以及logistic回歸的常量項α；認為關聯性水平p＜0.05的變量是對阿爾茨海默病獨立影響的變量；

2)對每一個SNP和SNP-SNP對的比值比OR值取自然對數，得到每個SNP和SNP-SNP對的權重值β，即每個SNP和SNP-SNP對都有對應自己的權重值β；

(5)利用阿爾茨海默病獨立影響的SNP以及SNP-SNP對，建立改進的的wGRS模型；把每個SNP及SNP-SNP對都當作變量S，根據得到的每個SNP和SNP-SNP對的權重值β，于是改進的wGRS模型表示為各變量與自己的權重乘積之和，即其中n為SNP及SNP-SNP對的數量，β_i表示第i個變量的權重值，S_i表示第i個變量；

對阿爾茨海默病獨立影響的SNP及SNP-SNP對的OR值取自然對數得到相對應的權重β_i；把阿爾茨海默病獨立影響的SNP及SNP-SNP對全部納入wGRS模型，則得到阿爾茨海默病發病風險的模型為logit P(D＝1|G)＝α+wGRS，其中D＝1表示一個人患病，G表示一個人的SNP基因數據，P(D＝1|G)為一個人根據自己SNP基因數據計算出可能患阿爾茨海默病的概率，α為logistic回歸的常量項；其中n為SNP及SNP-SNP對的數量，β_i表示第i個變量的權重值，S_i表示第i個變量。

2.如權利要求1所述的一種阿爾茨海默病發病風險預測模型的構建方法，其特征在于，步驟(1)中所述的對原始的SNP基因型數據進行質量控制，包括如下具體步驟：

1)對原始的SNP基因型數據，剔除最小等位基因頻率MAF小于0.02的SNP；

2)剔除不滿足哈迪-溫伯格平衡檢驗的SNP；

3)對于某個SNP在所有樣本中的分型成功率需控制在75％以上；剔除不滿足SNP分型成功率控制的SNP；

4)對于基因組范圍內關聯分析而言，對于一個需要檢驗的樣本；一般情況下，樣本所對應的所有SNP的分型成功率需控制在75％以上，對樣本的SNP基因型數據質量控制時，從分析數據中剔除不滿足樣本的基因型缺失比控制的樣本；

5)剔除位于連鎖不平衡區域的SNP；留下的SNP基因型數據進行下一步分析。