[發明專利]一種多聚磷酸鈣改性IPDI?PCLLA?PEG?PCLLA多孔支架及制備和應用

在審

• 申請號: 201611183896.7
• 申請日: 2016-12-20
• 公開（公告）號: CN106730023A
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發明（設計）人: 何丹農;嚴一楠;楊迪誠;王萍;李士浩;金彩虹
• 申請（專利權）人: 上海納米技術及應用國家工程研究中心有限公司
• 主分類號: A61L27/46
• 分類號: A61L27/46;A61L27/52;A61L27/50;A61L27/56;C08G18/42
• 代理公司: 上海東方易知識產權事務所31121
• 代理人: 唐莉莎

技術領域

本發明涉及一種多聚磷酸鈣改性IPDI-PCLLA-PEG-PCLLA多孔支架及制備和應用，具體是固體部分以聚己內酯聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸（PCLLA-PEG-PCLLA）為軟段結構，異佛爾酮二異氰酸酯（IPDI）為硬段結構, 體型交聯后作為生物支架的主要成分。微米級聚磷酸鈣顆粒作為填充無機材料，復合后的醫用支架起到促骨生長，誘導細胞向成骨細胞分化的作用。

技術背景

組織和器官的缺損修復一直是影響人類健康的重大問題。長期以來，科學家一直在尋求治療組織缺損的各種方法、手段和材料。再生醫學是一門新興學科，為組織再生和修復提供了極有前景的治療理念，其基本思路是人體內提取一定數量的正常細胞，進行體外增殖擴增；然后將細胞種植到生物材料上，使其粘附、增殖、分化；把細胞和材料的復合物植入體內缺損位置，隨著材料逐漸被降解吸收，細胞外基質不斷分泌和組織不斷形成，重建功能和形態，達到組織或器官缺損修復的目的。

用于制造醫用修復的高分子可分為可降解和不可降解型，可降解型材料可以被人體完全降解吸收，不需要二次手術取出，在發展進程中受到廣泛關注，其使用能為組織缺損提供基本的力學和生理功能支持，材料可以通過降解排除體外，缺損可以完全修復。水凝膠材料由交聯包含大量的水卻不溶解于水的高分子組成，是一類理想的組織修復材料，用來填充組織缺損和微創填充治療。由親水的聚乙二醇（PEG）和疏水的可降解聚酯（PCLLA）組成的三嵌段共聚物（PCLA-PEG-PCLA）在預防腸粘連和作為注射性組織工程材料方面具有廣泛的用途。由兩親性嵌段聚合物膠束自組裝后形成的凝膠，表面富集大量親水PEG片段，能有效抵抗蛋白和細胞的粘附。但水凝膠經冷凍干燥后的組織支架力學性能較差，因此加入交聯性的-NCO-官能團物質的交聯劑，增加三嵌段聚合物的力學強度。

聚磷酸鈣（CPP）是一種可降解的無機聚合物，這種聚合物主鏈不是由簡單的共價鍵鏈接而成，而是四面體結構的磷酸根離子鏈接，可以利用聚合物特性，通過改變材料聚合度等參數對其性能進行改善。近幾年，CPP作為骨支架材料進行了深入研究，發現其力學強度高，可降解，生物相容型號，植入后促進骨修復

本發明結合PCLLA-PEG-PCLLA材料和CPP材料，加入異氰酸酯類交聯劑，支架固化后將CPP粒子材料固定于支架內部，形成的含有復合CPP微米顆粒的支架結構，其力學強度保證支架在植入過程中的結構性能，同時其組成成份隨著殼層的逐步降解得到緩慢釋放和降解，進而安全地代謝出體外。

發明內容

為克服現有技術的不足，本發明提供一種多聚磷酸鈣改性IPDI-PCLLA-PEG-PCLLA多孔支架及制備和應用。固相方法制備聚磷酸鈣微米顆粒，通過球磨、篩分方法控制粒徑。在將PCLLA-PEG-PCLLA和異佛爾酮異氰酸酯（IPDI）交聯，增強了原水凝膠支架的力學強度，CPP的支架內填充，增加促骨生長效果，促進細胞分化。

本發明的目的通過以下技術方案來實現：

一種多聚磷酸鈣改性IPDI-PCLLA-PEG-PCLLA多孔支架的制備方法，其特征在于，包含以下步驟：

（1）聚磷酸鈣（CPP）的制備：

磷酸二氫鈣500攝氏度下經煅燒后從馬弗爐中取出，經淬火后得到CPP的非晶燒料，待干燥后CPP粉料粉末，取用300~400目產物；

（2）交聯支架材料的制備：

將聚己內酯聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸聚己內酯（PCLLA-PEG-PCLLA）在惰性的環境中與異氰酸酯（IPDI）反應，將所得交聯后的物質與超純水以質量比1:1進行混合，超聲25分鐘，磁力攪拌過夜，隔夜靜置后，將放入-20攝氏度冰箱中冷凍，冷凍干燥得到粉末支架；

（3）CPP/聚合物交聯行支架的制備：

將PCLLA-PEG-PCLLA在惰性的環境中與IPDI反應，將所得交聯后的物質與超純水以質量比1:1進行混合，加入CPP顆粒后，磁力攪拌過夜，隔夜靜置后，將放入-20攝氏度冰箱中冷凍，冷凍干燥得到支架。

步驟（2）IPDI與PCLLA-PEG-PCLLA的質量比為1:500~1:5000；配制方式為室溫溶解或60℃以下加熱助溶，還可以輔以機械攪拌或磁力攪拌。

步驟（3）所述的CPP的顆粒大小為2~5um，質量分數為0%~50%。

一種多聚磷酸鈣改性IPDI-PCLLA-PEG-PCLLA多孔支架，其特征在于，根據上述任一所述方法制備得到。

一種多聚磷酸鈣改性IPDI-PCLLA-PEG-PCLLA多孔支架的應用。