[發明專利]一種氮紅霉素的合成方法

在審

• 申請號: 201611182834.4
• 申請日: 2016-12-20
• 公開（公告）號: CN106632543A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 鮑晶;孫瑞君;王東東;張志
• 申請（專利權）人: 寧夏啟元藥業有限公司
• 主分類號: C07H17/00
• 分類號: C07H17/00;C07H1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及生物與新醫藥技術，特別是涉及一種阿奇霉素的前體物質氮紅霉素的合成方法。

背景技術

阿奇霉素(Azithromycin，AZM)是應用于臨床的第一個十五元氮雜大環內酯類抗生素,為紅霉素的擴環產物，其合成路線為：將紅霉素經肟化反應得到紅霉素肟，然后進行貝克曼重排反應，接著將生成的重排產物6，9一亞胺醚還原，轉化為阿奇霉素前體氮紅霉素(9一deoxo一9a—aza-9a_homoerythromycinA，AZA),最后經過甲基化反應得到阿奇霉素。其反應路線為：

目前，對于貝克曼重排產物還原常用的方法是硼氫化鈉還原法，但是該方法得到的主產物不是氮紅霉素(AZA)，而是在11,12位羥基形成了不易處理的硼酸酯，即氮紅霉素硼酸酯(9-deoxo-9a—aza-9a—homoerythromycinA11，12一hydrogenborate，AZAB)，因此，還需要將硼酸酯進行水解才能進行下一步的還原反應，該水解過程直接決定著氮紅霉素合成的總收率。整個合成工藝復雜，工序繁多，所需試劑多，設備投資也相應增加，同時，這種繁雜的工藝對于產品質量及收率的影響也相應增大。

發明內容

本發明的目的在于克服上述現有技術的缺陷，提供一種工藝簡單，成本低，污染小，且有效提高產品質量和收率，適合工業化生產的氮紅霉素的合成方法。

為實現上述發明目的所采取的技術方案為：

一種氮紅霉素的合成方法，其特征在于其工藝步驟為：紅霉素肟在以水作為反應溶劑的反應體系中，首先加入碳酸氫鈉和重排反應試劑進行重排反應，保溫2～3小時后滴加還原反應試劑進行還原反應，再次保溫攪拌1～2小時，之后加入還原水解去硼競爭性抑制劑進行還原去硼反應，最后結晶析出、降溫、過濾即可得到氮紅霉素。

所述在紅霉素肟和水作為反應溶劑的反應體系中水的用量為紅霉素肟重量的2～6倍量。

所述重排反應中，重排反應試劑的用量為紅霉素肟重量的0.1～1倍量，優選為0.2～0.36倍量，以質量體積計，反應溫度-15℃～30℃；所述碳酸氫鈉的用量為紅霉素肟重量的0.24～0.4倍量。

所述重排反應試劑為甲基磺酰氯、對甲苯磺酸或其鹽。

所述還原反應中，還原反應試劑用量為紅霉素肟重量的0.1～1倍量，以質量體積計，反應溫度-10℃～40℃，滴加時間2～6小時，期間控制pH6～8。

所述還原反應試劑為硼氫化鈉或硼氫化鉀，所述pH用體積濃度為36％的醋酸溶液調節。

所述還原水解去硼競爭性抑制劑為紅霉素肟重量的0.1～1倍量，優選為0.1～0.3倍量，以質量體積計，反應溫度-15℃～30℃，反應時間1～30min，期間控制pH1.5～2.5。

所述還原水解去硼競爭性抑制劑為山梨醇、檸檬酸、甘油或古龍酸，所述pH為用酸化劑鹽酸或硫酸調節。

所述結晶析出是指加入紅霉素肟重量2～4倍量的甲醇、乙醇或丙酮，以質量體積計，在pH10～11條件下結晶。

所述降溫至0℃～10℃。

本發明將紅霉素肟以水為反應溶劑，直接進行重排反應、還原反應、還原去硼反應和結晶析出得到氮紅霉素，實現了重排還原在同一個反應體系中同時進行。與現有技術的硼氫化鈉還原法相比，簡化了工藝，省去了有機溶劑等的使用，降低了環境污染和產品成本，減少了繁雜工藝對產品質量的影響，最終提高了產品質量和收率，適合工藝化生產。

具體實施方式

下面用實例予以說明本發明，應該理解的是，實例是用于說明本發明而不是對本發明的限制。本發明的范圍與核心內容依據權利要求書加以確定。

實施例1

將紅霉素A-9肟50g加入500ml帶攪拌的三口燒瓶中,依次加入100ml純化水，20.0g碳酸氫鈉，反應溫度控制在10℃左右，再加入10ml甲基磺酰氯，隨著甲基磺酰氯的加入反應液逐漸變稀，直至完全澄清后，在保溫反應2～3hr后，滴加7.5％的硼氫化鉀100ml,同時滴加36％的醋酸溶液，控制pH在6～8之間，2～6小時內滴加完畢，保溫攪拌1～2hr后，加入5g山梨醇，水解溫度控制在5℃，用10％的鹽酸調pH1.5～2.5，水解10min,加入100ml丙酮，加30％的液堿調pH10～11，隨著液堿的加入晶體析出，降溫至0～10℃，過濾，烘干得氮紅霉素41.4g(收率82.8％)。

實施例2