[發(fā)明專利]HarrisotoneA咪唑基和苯并咪唑基衍生物組合物在抗急性痛風(fēng)藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611182777.X
• 申請(qǐng)日: 2016-12-19
• 公開（公告）號(hào): CN106692140A
• 公開（公告）日: 2017-05-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 華子春;吳俊華;劉超慧
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 常州南京大學(xué)高新技術(shù)研究院
• 主分類號(hào): A61K31/4184
• 分類號(hào): A61K31/4184;A61P19/06;C07D233/60;C07D235/06;A61K31/4178
• 代理公司: 江蘇銀創(chuàng)律師事務(wù)所32242
• 代理人: 何震花

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。

背景技術(shù)

痛風(fēng)(gouty)，又稱痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(gouty arthritis)，是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂所致的疾病，表現(xiàn)為血中尿酸過多，易于使尿酸鹽(MSU)在關(guān)節(jié)等組織析出結(jié)晶。痛風(fēng)的急性發(fā)作是由于沉積在關(guān)節(jié)的MSU引起中性粒細(xì)胞局部浸潤(rùn)和炎性反應(yīng)。

西藥在痛風(fēng)急性發(fā)作期選用三種藥：秋水仙堿、非甾體抗炎藥和腎上腺皮質(zhì)激素。秋水仙堿的作用機(jī)制是與中性粒細(xì)胞的微管蛋白結(jié)合，從而妨礙粒細(xì)胞的活動(dòng)，抑制粒細(xì)胞浸潤(rùn)。非甾體抗炎藥如吲哚美辛，抑制環(huán)氧酶(COX)活性而發(fā)揮抗炎作用，以及選擇性COX2抑制藥。它們雖然消炎止痛作用快，但毒副作用也相當(dāng)明顯，如秋水仙堿的有效劑量與產(chǎn)生腹瀉等胃腸道癥狀的劑量相近，非甾體抗炎藥在有活動(dòng)性消化性潰瘍、胃腸道出血情況下絕對(duì)禁用，而保泰松用藥短至3周也可致嚴(yán)重的粒細(xì)胞減少癥或再生障礙性貧血。

從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物最有重要價(jià)值。

本發(fā)明涉及的化合物I是一個(gè)2009年發(fā)表(Sheng Yin et al.,2009.Harrisotones A–E,five novel prenylated polyketides with a rare spirocyclic skeleton from Harrisonia perforata.Tetrahedron 65(2009)1147–1152)的化合物，我們對(duì)化合物I進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了兩個(gè)新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制備了組合物并對(duì)該組合物抗抗急性痛風(fēng)活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其具有抗急性痛風(fēng)活性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一個(gè)新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合物中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為20％和80％。

本發(fā)明公開的組合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。

本發(fā)明用尿酸鈉(MSU)致人血管內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)損傷的急性痛風(fēng)模型評(píng)價(jià)顯示，本發(fā)明組合物對(duì)MSU致HUVEC損傷具有保護(hù)作用，并抑制ICAM-1表達(dá)，可用于制備治療急性痛風(fēng)炎癥藥物。本發(fā)明的目的在于提供本發(fā)明組合物在醫(yī)學(xué)中的新用途，具體地說是涉及本發(fā)明組合物在制備治療急性痛風(fēng)藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的是通過以下的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的：

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病理研究說明，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是MSU引起中性粒細(xì)胞局部浸潤(rùn)和炎性反應(yīng)，急性痛風(fēng)產(chǎn)生的本質(zhì)是中性粒細(xì)胞(PMN)-血管內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)黏連增強(qiáng)(Terkeltaub R，et al.The murine homolog of the interleukin-8receptorcxcr-2is essential for the occurrence of neutrophilic inflammation in air pouch model of acute urate crystal-induced gouty synovitis.Arthritis Rheum,1998,41(5):900-909.)，HUVEC損傷，其分子生物學(xué)基礎(chǔ)在于PMN與HUVEC表面黏附分子的相互作用(FujiwaraY,et al.Interleukin-8stimulates leukocyte migration across amonolayer of cultured rabbit NF-α,IL-1β,IL-8,and IL-1rain Monosodium Urate Crystal induced rabbit arthritis.Labinvest,19998,78(5):559-569.)，其中細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)與粘附功能關(guān)系最密切，是急性痛風(fēng)炎癥的重要指標(biāo)之一(張春，唐怡，劉軍，等.痛風(fēng)靈方對(duì)尿酸鈉致大鼠模型關(guān)節(jié)軟組織ICAM-1表達(dá)的影響，重慶醫(yī)學(xué)，2002,31(12)：1211-1213.)。