[發(fā)明專利]mPEG3?替諾福韋酯及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611182014.5
• 申請日: 2016-12-20
• 公開（公告）號: CN106632482A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王菁;梁蘭;李姣
• 申請（專利權(quán)）人: 天津邁德新醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;A61K31/675;A61P31/18;A61P31/20
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種藥物化合物mPEG₃-替諾福韋酯及其合成工藝，具體地，涉及一種mPEG₃-替諾福韋酯的制備方法。

背景技術(shù)

富馬酸替諾福韋酯(Tenofovir Disoproxil Fumarate，TDF)，化學(xué)名為(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二異丙氧羰氧基甲酯富馬酸鹽，是美國Gilead Sciences公司研發(fā)的一種新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，主要通過抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的活性而抑制HIV病毒的復(fù)制。該制劑2001年首次在美國上市，目前已在加拿大、歐洲等多個(gè)國家和地區(qū)上市，其作為治療HIV的一線藥物，具有很好的應(yīng)用前景。

替諾福韋的活性成分替諾福韋雙磷酸鹽可通過直接競爭性地與天然脫氧核糖底物相結(jié)合而抑制病毒聚合酶，及通過插入DNA中終止鏈。替諾福韋幾乎不經(jīng)胃腸道吸收，因此進(jìn)行酯化、成鹽，成為替諾福韋酯富馬酸鹽。替諾福韋酯具有水溶性，可被迅速吸收并降解成活性物質(zhì)替諾福韋，替諾福韋然后被轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x產(chǎn)物替諾福韋雙磷酸鹽。

富馬酸替諾福韋酯現(xiàn)有生產(chǎn)工藝是從替諾福韋一水合物或者無水物作為起始原料與氯甲基碳酸異丙酯經(jīng)酯化反應(yīng)后合成替諾福韋酯，然后與富馬酸成鹽得富馬酸替諾福韋酯，但現(xiàn)有合成技術(shù)中反應(yīng)轉(zhuǎn)化率偏低，其主要原因是由于替諾福韋在酯化時(shí)先進(jìn)行單酯化，然后繼續(xù)反應(yīng)成雙酯，但是單酯化后因?yàn)槲蛔柙龃螅磻?yīng)活性降低，雙酯化難度加大，導(dǎo)致反應(yīng)中一直有單酯存在而影響反應(yīng)收率。且因?yàn)閱稳〈a(chǎn)物大量存在，反應(yīng)后處理也比較困難，產(chǎn)品質(zhì)量較難保證。雖然通過增加原料投料量來促進(jìn)反應(yīng)的正向進(jìn)行，但是這會大大提高生產(chǎn)成本，并且當(dāng)原料增加到一定量時(shí)，反應(yīng)正向進(jìn)行會達(dá)到一個(gè)平衡，不在繼續(xù)轉(zhuǎn)化。此外，現(xiàn)有合成技術(shù)中酯化反應(yīng)均使用高沸點(diǎn)的溶劑，而替諾福韋酯在高溫下不穩(wěn)定，無法直接回收，所以后處理時(shí)一般都采用大量的冰水進(jìn)行鹽析或者大量的水洗滌，導(dǎo)致大量溶劑進(jìn)入污水處理系統(tǒng)，不僅增加了環(huán)保的壓力，而且由于溶劑無法回收利用造成產(chǎn)品成本太高。

此外，目前已知的富馬酸替諾福韋酯可能引起的不良反應(yīng)有：(1)全身無力；(2)胃腸道反應(yīng)：輕至中度的胃腸道不適，常見的有腹瀉、腹痛、食欲減退、惡心、嘔吐和胃腸脹氣、胰腺炎；(3)代謝系統(tǒng)：低磷酸鹽血癥(1％發(fā)生率)；脂肪蓄積和重新分布，包括向心性肥胖、水牛背、末梢消瘦、乳房增大、庫興綜合征；(4)可能引起乳酸中毒、與脂肪變性相關(guān)的肝腫大等；(5)神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、頭痛；(6)呼吸系統(tǒng)：呼吸困難；(7)皮膚：藥疹。

發(fā)明內(nèi)容

本申請發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，采用三甘醇單甲醚對甲苯磺酸酯修飾后的替諾福韋酯，與現(xiàn)有技術(shù)及對照品四甘醇單甲醚對甲苯磺酸酯修飾后的替諾福韋酯相比，對PBMC細(xì)胞具有減輕的毒性，對HIV-1_TC-1感染的PBMC有很好的抑制HIV-1_TC-1在PBMC中復(fù)制的作用。有鑒于此，本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種安全、質(zhì)量好的mPEG₃-替諾福韋酯產(chǎn)品。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：

mPEG₃-替諾福韋酯，其結(jié)構(gòu)式如式I所示；

本發(fā)明還提供了一種mPEG₃-替諾福韋酯的制備方法，其制備方法成本低、工藝安全、適合工業(yè)化生產(chǎn)。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：

mPEG₃-替諾福韋酯的制備方法，包括如下進(jìn)行的步驟：

(1)以(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤為原料，在碳酸鹽的作用下，與三甘醇單甲醚對甲苯磺酸酯反應(yīng)得式II所示的mPEG₃-(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤；

(2)步驟(1)所得式II化合物與對甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯在堿的作用下反應(yīng)制得式III所示的mPEG₃-替諾福韋二乙酯；

(3)步驟(2)所得式III化合物在水解試劑作用下經(jīng)水解反應(yīng)制得式IV所示的mPEG₃-替諾福韋；

(4)步驟(3)所得式IV化合物與氯甲基碳酸異丙酯在堿作用下經(jīng)縮合制得式I所示的mPEG₃-替諾福韋酯；