[發(fā)明專利]一種制備索馬魯肽的方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201611180805.4 | 申請日： | 2016-12-20 |
| 公開（公告）號： | CN108203462A | 公開（公告）日： | 2018-06-26 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 不公告發(fā)明人 | 申請（專利權(quán)）人： | 上海脈凱生物科技有限公司 |
| 主分類號： | C07K14/605 | 分類號： | C07K14/605;C07K1/06;C07K1/04 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 202150 上海市崇明縣*** | 國省代碼： | 上海;31 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 合成 多肽合成技術(shù) 多肽合成 二級結(jié)構(gòu) 合成難度 藥物多肽 轉(zhuǎn)移反應(yīng) 酰化二肽 批生產(chǎn) 原料藥 折疊的 肽合成 側(cè)鏈 偶聯(lián) 收率 縮聚 酯化 制備 轉(zhuǎn)化 保證 生產(chǎn) | ||
本發(fā)明涉及多肽合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種索馬魯肽的合成方法。本發(fā)明提供的合成方法，通過1)優(yōu)先偶聯(lián)lys26的側(cè)鏈，2)使用O?異酰化二肽，有效打破索馬魯肽合成過程中的β折疊的二級結(jié)構(gòu)，避免了多肽合成過程中的縮聚問題，后通過O→N轉(zhuǎn)移反應(yīng)將酯化索馬魯肽轉(zhuǎn)化為索馬魯肽。該方法降低了產(chǎn)品的合成難度，避免了多種雜質(zhì)的生成，保證了藥物多肽索馬魯肽原料藥的產(chǎn)品質(zhì)量，增加了產(chǎn)品的收率，提高了單批生產(chǎn)索馬魯肽的規(guī)模，使得索馬魯肽的大批量生產(chǎn)成為現(xiàn)實。
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種合成索馬魯肽的方法，這種合成方法能夠?qū)崿F(xiàn)索馬魯肽的大規(guī)模的化學(xué)合成生產(chǎn)以及藥物的申報。
技術(shù)背景：
GLP-1胰高血糖素樣肽，是腸促胰島素(incretin)的一族，由腸道L細胞分泌，是一種在餐后分泌的激素、有助于控制血糖，主要代謝反應(yīng)是，隨餐后血糖水平升高而釋放并刺激胰島素產(chǎn)生、抑制胰高血糖素釋放和減緩營養(yǎng)物被吸收進入血液的速率。但是由于GLP-1在體內(nèi)迅速被一種酶(DPP-4)所失活和降解，GLP-1無法作為藥物直接使用到人體來進行血糖的控制。
GLP-1類似物也是GLP-1受體激動劑，其活性類似于GLP-1，與GLP-1受體具有高度親和性，能夠模擬人體內(nèi)天然的胃腸激素促進胰島素分泌及調(diào)控血糖等。
目前已經(jīng)上市的GLP-1受體激動劑包括艾塞那肽(Exenatide)、利拉魯肽(Liraglutide),利司那肽(Lixisenatide)，阿必魯肽(Albiglutide)，度拉糖肽(Dulaglutide)，這些藥物一經(jīng)上市就成為廣大糖尿病人的福音，但是這些藥物由于過度依賴注射，在病人的使用上仍然具有較大的局限性。
索馬魯肽(Semaglutide CAS：910463-68-2)是諾和諾德公司研發(fā)的每周一次皮下注射的長效GLP-1類似物，臨床三期階段的研究剛剛結(jié)束。從三期臨床的結(jié)果來看，0.5mg和1mg的每次注射量能夠有效降低HbA1c,并且能夠有效的降低體重，除了開發(fā)作為一種皮下注射藥物，諾和諾德也正在開發(fā)Semaglutide的口服版本OG217SC，這是每日口服一次的片劑。
從結(jié)構(gòu)上看，Semaglutide是GLP-1(7-37)鏈上8位Aib取代了Ala，34位Arg取代了Lys，26位上Lys接上了十八烷二酸脂肪鏈，谷氨酸和短鏈的PEG修飾。PEG修飾后不但可以與白蛋白緊密結(jié)合，掩蓋DPP-4酶水解位點，還能降低腎排泄，可延長生物半衰期，達到長效的目的，其結(jié)構(gòu)如下：
目前多肽藥物最有效的化學(xué)合成方法是固相合成Fmoc法，也就是從多肽的-COOH開始，將第一個氨基酸連接到樹脂上后，除去氨基酸N端的Fmoc保護基，按照順序，偶聯(lián)下一個氨基酸，脫去N端保護，再偶聯(lián)，再脫保護的方式直到最后一個N端氨基酸的偶聯(lián)完成后，將多肽從樹脂上裂解下來同時去除所有的保護基就可以得到一條完整的多肽，這個方法在序列長度為10-25個的多肽合成中優(yōu)勢非常明顯。
對于多肽藥物生產(chǎn)企業(yè)的研發(fā)人員來說，索馬魯肽采用常規(guī)的固相合成方法具有很大的合成挑戰(zhàn)性，主要體現(xiàn)在序列His7與Lys26之間的大量疏水性氨基酸的存在使得肽鏈之間氫鍵穩(wěn)固，產(chǎn)生嚴重的β折疊，肽鏈與肽鏈之間的作用力增強，引起樹脂縮聚，增加了氨基酸偶聯(lián)的難度，降低了偶聯(lián)的反應(yīng)活性和效率，使得縮聚之后的每一步都舉步維艱，這是索馬魯肽合成中的主要問題，也使得化學(xué)合成索馬魯肽的產(chǎn)業(yè)化開發(fā)進程變得特別困難。
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