[發明專利]藥物篩選中基于深度哈希的配體分子指紋生成方法

有效

• 申請號: 201611178270.7
• 申請日: 2016-12-19
• 公開（公告）號: CN106777986B
• 公開（公告）日: 2019-05-21
• 發明（設計）人: 吳建盛;尹新宇;胡海峰
• 申請（專利權）人: 南京郵電大學
• 主分類號: G16C20/20
• 分類號: G16C20/20;G16C20/30;G16C20/70
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 李湘群

本發明公開了一種藥物篩選中基于深度哈希的配體分子指紋生成方法，首先生成分子結構式圖像文件，然后定義配體分子對的配對標記，訓練DPSH深度哈希學習模型，最后預測新配體分子的分子指紋。本發明將配體分子結構式轉換成圖像文件，利用深度哈希算法，優化目標損失函數，自動生成分子指紋。本發明將實現第一個“端到端”的分子指紋生成框架，無需手工提取特征，解決了分子指紋生成方法需要開發者對領域知識有較深了解的難題。本發明從全新的角度提供分子指紋生成的通用框架，為現有分子指紋生成方法的重要補充，將會推動分子指紋在藥物篩選中更廣泛的應用。

技術領域

本發明涉及一種藥物篩選中基于深度哈希的配體分子指紋生成設計方法，屬于計算機輔助藥物設計的技術領域。

背景技術

分子指紋(Molecular Fingerprint)將化學分子表示成“位串”(bit string)，用于刻畫化學分子的結構或功能相似性，由于其使用的簡便性以及在子結構和相似性搜索中的高效性，在藥物發現和虛擬篩選中得到了廣泛應用。

目前，已經提出了很多的分子指紋生成方法，不同的方法反映了分子不同方面的信息。分子指紋生成方法主要包括：基于關鍵子結構的分子指紋生成方法、基于路徑的分子指紋生成方法、環形指紋生成方法、藥效團指紋生成方法和混合指紋生成方法等。基于關鍵子結構的分子指紋生成方法根據是否存在給定列表中的子結構將化學分子表示成位串，如MACCS、PubChem等。基于路徑的分子指紋生成方法根據分子的拓撲結構，順著分子化學鍵的不同路徑產生子結構，并哈希產生分子位串，其長度可變，可用于快速子結構搜索，如Daylight指紋和OpenEye樹形指紋。環形指紋生成方法利用分子的拓撲結構，考慮每個原子的周邊原子和鍵的信息生成位串，已為廣泛應用于分子的整體結構相似性搜索，如Molprint2D、ECFP、FCFP等。藥效團指紋生成方法，它與基于關鍵子結構的指紋相似，但它除了考慮與藥效相關的關鍵子結構，還考慮了這些子結構間的距離因素。混合指紋生成方法同時結合上述多種分子指紋信息，如UNITY 2G同時考慮了關鍵子結構和子結構連接路徑信息。除了上述分子指紋生成方法，最近還有不少全新的方法涌現。例如，LINGO為基于文本的分子指紋工具，PLIF分子指紋生成方法主要考慮蛋白質-配體相互作用信息，包括氫鍵、離子鍵等，SIFt分子指紋生成方法主要考慮分子結構間的相互作用信息。

現有的分子指紋生成方法依賴于開發者的手工特征提取，這對開發者提出了很高的要求，開發者需要對領域知識有很深的了解。同時發現分子結構式的可視化顯示是了解分子性質最直觀的方式，可以將其結構圖轉化成圖像格式，使用成熟的圖像處理技術來生成分子指紋。深度哈希將特征自動生成和哈希編碼學習通過深度學習框架結合到一起，憑借其強大的特征學習能力和標記監督信息，迅速超越了基于手工設計特征的傳統哈希方法。

發明內容

本發明的目的在于解決傳統分子指紋技術需要開發者對領域知識有較深了解，技術門檻較高的難題。本發明將分子結構式轉換成圖像文件，采用DPSH深度哈希算法自動學習分子指紋。本發明從全新的角度設計第一個“端到端”的分子指紋生成框架，開發者無需手工設計特征，模型將自動生成分子指紋。

為達到上述目的，本發明的技術方案為一種藥物篩選中基于深度哈希的配體分子指紋生成設計方法，包括如下步驟：

步驟1：生成分子結構式圖像文件；

步驟2：定義配體分子對的配對標記；

步驟3：訓練DPSH深度哈希學習模型；

步驟4：預測新配體分子的分子指紋。

進一步，步驟1通過現有分子軟件讀取配體分子SMILES，并調用軟件中的構圖函數，生成固定尺寸為300*300像素的配體分子結構式圖像文件，用于表示配體分子的結構特征。