[發(fā)明專利]螺環(huán)胺類芳基磷氧化合物的制備方法及其中間體和晶型

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611178180.8
• 申請(qǐng)日: 2016-12-19
• 公開（公告）號(hào): CN106928275B
• 公開（公告）日: 2020-10-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 丁照中;陳曙輝;劉希樂;萬海文;張路
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 齊魯制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07F9/6561
• 分類號(hào): C07F9/6561;C07D471/10
• 代理公司: 上海弼興律師事務(wù)所 31283
• 代理人: 薛琦;王衛(wèi)彬

1.式(Ⅰ)化合物的制備方法，

其包含如下步驟：

其中，

R選自C_1-5烷基；

R₁選自氨基保護(hù)基；

X選自氟、氯、溴、碘、甲基磺酸酯基；

酸選自有機(jī)酸或無機(jī)酸；

還原劑選自鈀碳-氫氣、雷尼鎳-氫氣、氫氧化鈀-氫氣。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，所述R選自甲基、乙基、丙基、丁基；

R₁選自：叔丁氧羰基、芐氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、芐基、對(duì)甲氧基芐基；

酸選自：乙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、對(duì)甲苯磺酸、樟腦磺酸、鹽酸或硫酸。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其中，所述丙基是異丙基。

4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的制備方法，其包括如下步驟：

其中，堿選自堿金屬堿、堿土金屬堿，有機(jī)金屬堿或有機(jī)堿；

其中R、R₁、X如權(quán)利要求1定義。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其中所述堿金屬堿選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鈉、氫化鉀；

堿土金屬堿選自氫化鈣；

有機(jī)金屬堿選自甲醇鈉、叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、乙醇鈉和/或異丙醇鋁；

有機(jī)堿選自二異丙基乙基胺、三乙胺、N-甲基嗎啡啉、1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的制備方法，其包括如下步驟：

其中，R₂選自H或C_1-5烷基；

R、X如權(quán)利要求1或2所述。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其中R₂選自H、甲基、乙基、丙基、丁基。

8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的制備方法，其還包括如下反應(yīng)步驟：

和/或

其中R₁如權(quán)利要求1定義。

9.制備權(quán)利要求1中式(Ⅰ)化合物的中間體，選自：

其中R₁、R、X如權(quán)利要求1定義。

10.式(Ⅱ)化合物的A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特征衍射峰：17.999°，21.532°，19.009°，25.381°，18.280°，20.704°，20.330°，24.924°

11.式(Ⅱ)化合物的A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特征衍射峰：8.752°，9.602°，10.35°，11.491°，12.383°，13.978°，14.474°，14.867°，15.992°，16.799°，17.999°，18.28°，19.009°，20.33°，20.704°，21.532°，22.185°，22.834°，23.288°，23.916°，24.924°，25.381°，25.931°，26.402°，27.21°，28.373°，29.007°，29.419°，31.829°，32.264°，34.214°，38.357°

12.式(Ⅱ)化合物的A晶型，其XRPD圖譜如圖1所示

13.根據(jù)權(quán)利要求10-12任一項(xiàng)所述的A晶型，其特征在于：所述晶型具有如圖2所示的DSC圖譜。