[發明專利]一種尼拉帕尼緩控釋藥物組合物及其用途

在審

• 申請號: 201611170036.X
• 申請日: 2016-12-16
• 公開（公告）號: CN108201537A
• 公開（公告）日: 2018-06-26
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 蘇州蘇融生物醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/62
• 分類號: A61K9/62;A61K9/24;A61K31/454;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 張皓;嚴彩霞

本發明公開了一種尼拉帕尼緩控釋藥物組合物及用途，該藥物組合物的特征在于可通過調控尼拉帕尼的釋藥行為，控制尼拉帕尼的體內吸收速率和吸收時間，調控尼拉帕尼于體內的血藥濃度水平及血藥濃度波動范圍，以高效持久地發揮尼拉帕尼對體內PARP酶的抑制活性，進而高效低毒的發揮尼拉帕尼的抗腫瘤療效。本發明的目的在于通過緩控釋制劑手段，實現對尼拉帕尼體內血藥濃度和藥效水平發揮的控制，提高藥物治療效果同時，降低藥物毒副作用；該發明為患者提供一種高效持久的PARP酶活性抑制藥物組合物，抗腫瘤效果得到改善，作用時長，順應性良好、毒副作用小。

技術領域

本發明涉及生物制藥領域，具體涉及一種尼拉帕尼緩控釋藥物組合物及其在用于制備DNA修復缺陷類型腫瘤的PARP酶抑制劑的藥物中的用途，根據本發明的組合物具有可控的釋放行為、體內血藥濃度和PARP酶抑制活性。

背景技術

尼拉帕尼(Niraparib)，化學名稱為：(S)-2-(4-(哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-羧酰胺，分子式為C₁₉H₂₀N₄O，分子量為320.39，具有下述化學結構：

尼拉帕尼是一種由美國生物制藥公司Tesaro研發的PARP酶抑制劑，2016年6月底，Tesaro爆出重大新藥研究消息，抗癌新藥尼拉帕尼的三期臨床實驗結果好得出乎意料，這也導致該公司市值一天之內翻了一番。

每個細胞每天會發生成千上萬的DNA損傷，DNA損傷有兩種，單鏈斷裂和雙鏈斷裂。PARP(聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶)主要修復單鏈斷裂，BRCA1和BRCA2基因編碼的蛋白通過同源重組(HR)通路參與DNA雙鏈損傷的修復。而在腫瘤細胞中，PARP抑制劑使得PARP活性受到抑制，細胞中單鏈DNA斷裂損傷不被修復并積聚，持續的單鏈DNA損傷在DNA復制過程中將轉化為雙鏈DNA損傷，由于BRCA1/2基因功能缺陷的腫瘤細胞不能通過HR修復雙鏈DNA損傷，這將導致DNA復制叉的停止，產生細胞毒性，導致合成致死，最終靶向殺死腫瘤細胞。

多聚ADP轉移酶(PARP)是DNA切除修復通路中的關鍵因子，而尼拉帕尼則能夠抑制PRAP酶活性，使DNA斷裂的單鏈無法修復、基因組不穩定性增加，進而可導致細胞的凋亡，尤其對存在同源重組修復缺陷的腫瘤細胞具有較強的殺滅作用，尼拉帕尼的這種作用模式使之對兩種以上的組合類型腫瘤具有治療潛力；另外，由于尼拉帕尼對損傷DNA修復通路的特異性抑制，該藥物也會避免化療后的腫瘤耐藥，增強DNA損傷，加強以往化療藥物的抗腫瘤療效。

據Tesaro公布的來自晚期卵巢癌的研究數據顯示，針對有BRCA基因突變的卵巢癌，第一次化療后，如果保持每日口服尼拉帕尼一次，中位“無進展生存時間”是21個月，而安慰劑對照組是5.5個月。

2016年9月12日，Tesaro公司宣布，FDA授予尼拉帕尼(口服PARP抑制劑)治療復發性鉑敏感型卵巢、輸卵管或腹膜癌的快速通道資格。Tesaro已啟動尼拉帕尼的滾動新藥申請工作，預計2016年第4季度可完成全部的新藥申請(NDA)工作，Tesaro計劃2016年第4季度向EMA提交尼拉帕尼的上市申請(MAA)。

目前，Tesaro公司進行新藥申請的劑型為鹽酸尼拉帕尼的速釋膠囊制劑，多個臨床研究結果顯示，鹽酸尼拉帕尼吸收較快，口服生物利用度可達65％，血藥濃度達峰時間為3-4小時，血漿半衰期長達30多小時，其血漿暴露量不受食物影響，其暴露量與最大血藥濃度隨劑量增加而成倍增加。目前臨床II/III期給藥劑量為300mg/每次/天，第12-14天可達穩態血藥濃度，其波峰和波谷值分別為4.4uM和3.0uM左右。