[發(fā)明專利]一種9-去甲基-α-二氫丁苯那嗪及其雜質(zhì)的分離測(cè)定方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611169342.1
• 申請(qǐng)日: 2016-12-16
• 公開（公告）號(hào): CN106770757B
• 公開（公告）日: 2019-04-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉春儀;陳正平;李曉敏;唐婕;曹麗華;薛丹露
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所
• 主分類號(hào): G01N30/02
• 分類號(hào): G01N30/02
• 代理公司: 北京三聚陽(yáng)光知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11250
• 代理人: 張倩倩

本發(fā)明屬于藥物分析領(lǐng)域，具體涉及一種9?去甲基?α?二氫丁苯那嗪及其雜質(zhì)的分離測(cè)定方法。該分離測(cè)定方法，不僅可以使9?DM?α?DTBZ及其雜質(zhì)α?DTBZ和N?甲基苯胺實(shí)現(xiàn)完全分離，而且可以對(duì)9?DM?α?DTBZ及其雜質(zhì)α?DTBZ和N?甲基苯胺的含量同時(shí)進(jìn)行測(cè)定，為9?去甲基?α?二氫丁苯那嗪原料藥中9?去甲基?α?二氫丁苯那嗪的含量測(cè)定和有關(guān)物質(zhì)的含量測(cè)定提供了一種簡(jiǎn)便、快速、靈敏的檢測(cè)方法，從而能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)9?DM?α?DTBZ原料藥進(jìn)行質(zhì)量控制，進(jìn)而確保PET顯像藥物¹¹C?α?DTBZ的純度和標(biāo)記率，有利于PET顯像藥物¹¹C?α?DTBZ使用的有效性和安全性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物分析領(lǐng)域，具體涉及一種9-去甲基-α-二氫丁苯那嗪及其雜質(zhì)的分離測(cè)定方法。

背景技術(shù)

Ⅱ型囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(VMAT2)是一種位于神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)囊泡膜上的膜蛋白，在單胺類遞質(zhì)的重?cái)z取過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。分子克隆技術(shù)鑒定表明，VMAT2主要分布于人類及哺乳動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)與胰臟組織內(nèi)。VMAT2的變化與多種疾病有關(guān)，如帕金森病(PD)、阿爾茨海默病(AD)、亨廷頓病(HD)、糖尿病等。近年來(lái)，以VMAT2為靶標(biāo)進(jìn)行放射性示蹤顯像，對(duì)相關(guān)疾病進(jìn)行早期診斷、分級(jí)、鑒別診斷、療效監(jiān)測(cè)研究，成為核醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。到目前為止，國(guó)內(nèi)外已成功應(yīng)用于臨床的VMAT2顯像劑，都是用于正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層(PET)成像的正電子示蹤藥物，如：¹¹C-α-DTBZ、¹⁸F-FP-α-DTBZ等。

9-去甲基-α-二氫丁苯那嗪(9-DM-α-DTBZ)是制備PET顯像藥物¹¹C-α-DTBZ的標(biāo)記前體化合物，標(biāo)記過(guò)程如下所示：

由于¹¹C半衰期僅為20min，臨床上使用示蹤藥物¹¹C-α-DTBZ需要通過(guò)標(biāo)記前體化合物9-DM-α-DTBZ現(xiàn)場(chǎng)制備而得。標(biāo)記前體化合物9-DM-α- DTBZ中雜質(zhì)的含量影響到PET顯像藥物¹¹C-α-DTBZ的純度和標(biāo)記率，進(jìn)一步影響最終的顯像效果。

目前，已報(bào)道的9-DM-α-DTBZ常用的制備方法為：α-二氫丁苯那嗪(α-DTBZ)在氫化鈉、六甲基磷酰三胺及N-甲基苯胺的作用下脫除甲基生成9-DM-α-DTBZ(Chirality，1997，9：59-62)。實(shí)驗(yàn)表明，反應(yīng)完成后，反應(yīng)液中的溶劑和反應(yīng)原料氫化鈉、六甲基磷酰三胺在反應(yīng)后處理的過(guò)程中即可除去，而反應(yīng)原料α-DTBZ及N-甲基苯胺則較難去除干凈。因此，在9-DM-α-DTBZ的制備過(guò)程中，可能混有的主要雜質(zhì)為α-DTBZ及N-甲基苯胺。

到目前為止，還沒(méi)有關(guān)于9-DM-α-DTBZ及其雜質(zhì)α-DTBZ和N-甲基苯胺的分離測(cè)定方法的相關(guān)報(bào)道。盡管有文獻(xiàn)報(bào)道：HPLC法測(cè)定丁苯那嗪原料藥含量，然而，一方面由于9-DM-α-DTBZ原料藥所含雜質(zhì)(主要為α-DTBZ和N-甲基苯胺)和丁苯那嗪原料藥所含雜質(zhì)的差別，另一方面由于9-DM-α-DTBZ和丁苯那嗪化學(xué)結(jié)構(gòu)的差別，申請(qǐng)人通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，上述HPLC法測(cè)定丁苯那嗪原料藥含量并不能用于9-DM-α-DTBZ及其雜質(zhì)的分離測(cè)定，采用此HPLC法時(shí)9-DM-α-DTBZ與雜質(zhì)不能完全分離、分離度較差，進(jìn)而導(dǎo)致9-DM-α-DTBZ及其雜質(zhì)α-DTBZ和N-甲基苯胺的含量無(wú)法進(jìn)行測(cè)定，也就無(wú)法對(duì)9-DM-α-DTBZ的純度和含量進(jìn)行質(zhì)量控制，難以確保PET顯像藥物¹¹C-α-DTBZ的純度和標(biāo)記率，從而不利于PET顯像藥物¹¹C-α-DTBZ使用的有效性和安全性。

因此，建立一種9-去甲基-α-二氫丁苯那嗪及其雜質(zhì)的分離測(cè)定方法具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容