[發明專利]一種維利帕尼緩控釋藥物組合物及其用途

在審

• 申請號: 201611168720.4
• 申請日: 2016-12-16
• 公開（公告）號: CN108201535A
• 公開（公告）日: 2018-06-26
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 蘇州蘇融生物醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/62
• 分類號: A61K9/62;A61K9/24;A61K31/4184;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 張皓;錢程

本發明公開了一種維利帕尼口服緩控釋藥物組合物，該組合物包含溶出改善形式的維利帕尼和釋放速率調節用基質聚合物。本發明的藥物組合物可通過調控維利帕尼的體外釋藥行為控制維利帕尼于體內的吸收速率和吸收時間，進而精確地調控維利帕尼于體內的血藥濃度水平及血藥濃度波動范圍，以高效持久地發揮維利帕尼對體內PARP酶的抑制活性。本發明能夠實現維利帕尼可控吸收，調控體內血藥濃度和藥效水平發揮，進而提高藥物治療效果，并降低藥物毒副作用；為患者提供一種高效持久的PARP酶活性抑制藥物組合物，順應性良好、毒副作用小。

技術領域

本發明涉及維利帕尼藥物制劑領域，具體涉及一種維利帕尼緩控釋藥物組合物及其用途。

背景技術

維利帕尼(Veliparib)，化學名稱為2-[(2R)-2-甲基-2-吡咯烷基]-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，分子式為C₁₃H₁₆N₄O，分子量為244.29，具有下述化學結構：

維利帕尼是AbbVie公司開發的口服有效的PARP1/2抑制劑。最早于2007年進入臨床，目前為止共開展90項臨床研究，適應癥包括：三陰性乳腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、黑素瘤、腦癌等。維利帕尼與DNA損傷性化療藥物聯用，治療多形性成膠質細胞瘤，上皮性卵巢癌，轉移腦癌分別于2008年、2009年、2014年獲得FDA孤兒藥稱號。EMA于2010年授予維利帕尼治療卵巢癌的孤兒藥稱號。在一項維利帕尼輔助治療的II期臨床試驗中，三陰性乳腺癌患者接受維利帕尼，卡鉑和紫杉醇治療后繼續以蒽環類藥物化療，結果顯示維利帕尼組完全應答率為52％，而對照組為26％。

維利帕尼與其他PARP抑制劑的最大不同在于，維利帕尼與化療藥物聯用治療腫瘤是在沒有基因分型的患者中展開，而維利帕尼，BMN-673，瑞卡帕布等均是首先針對BRCA突變的腫瘤患者。除了化療以外，三陰性乳腺癌目前并沒有很好的靶向治療措施，維利帕尼如果能成功，將很好的滿足這個臨床缺口。

據AbbVie公布的研究結果發現，維利帕尼吸收較快，口服速釋膠囊制劑后，血藥濃度達峰時間(Tmax)為1.2-2.5h；Cmax/AUC等隨著劑量的提高成線性提高，但該藥物體內血藥濃度半衰期較短(t_1/2＝6h)，體內消除較快，導致有效的PARP酶活性抑制所需藥物濃度難以長時間維持，因此，臨床中需每天兩次以上的大劑量給藥(單獨用藥劑量dosa>400mg/次)。

作為PARP酶催化活性區域的可逆性PARP酶抑制劑，尤其對于體內消除極快的維利帕尼等藥物而言，為達到體內腫瘤生長抑制所需的有效PARP酶抑制活性，PARP酶抑制所需的游離血藥濃度水平的長時間維持極為重要。

然而，目前進入臨床II/III期的制劑為維利帕尼速釋膠囊，藥物釋放極快，導致體內藥物難以長期維持，快速被消除，臨床療效顯示出一定的局限性：1)速釋膠囊雖可快速達PARP酶有效抑制所的血藥濃度水平，但藥物體內消除較快，為長期維持在有效酶抑制所需的血藥濃度水平，需較高的口服劑量(>400mg，BID.)，這導致維利帕尼的穩態血藥濃度波動范圍較大，穩態血藥濃度峰值高于PARP酶抑制所需IC50值的幾倍甚至十幾倍，產生較多嚴重的毒副作用，常見毒副作用有惡心、疲勞、嘔吐、腹瀉、味覺障礙等，嚴重副作用包括骨髓增生異常綜合征、急性骨髓性白血病及肺炎；2)400mg BID的口服方式，突高血藥濃度導致的副作用，限制了PARP酶抑制所需的高濃度游離血藥濃度的進一步提高，用以發揮酶抑制和腫瘤治療的維利帕尼的有效利用率有限，影響藥物療效的充分發揮；3)較大的藥物口服劑量(400mg-600mg BID劑量)，也導致藥品的生產、包裝、貯存和運輸代價高，患者順應性差。

為進一步提高維利帕尼的單獨用藥，或聯合用藥時的臨床抗腫瘤療效，降低藥物的毒副作用，有必要提供一種可精確調控維利帕尼血藥濃度水平和波動范圍的優良制劑。

經專利檢索，目前尚無公開的維利帕尼控釋制劑專利。