[發明專利]一種硼替佐米藥物組合物及其應用

在審

• 申請號: 201611168699.8
• 申請日: 2016-12-16
• 公開（公告）號: CN108201622A
• 公開（公告）日: 2018-06-26
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 寧波寧融生物醫藥有限公司
• 主分類號: A61K38/05
• 分類號: A61K38/05;A61P35/00;A61K9/16;A61K9/06;A61K9/10;A61K9/127
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 張皓;嚴彩霞

1.硼替佐米藥物組合物，包含0.1-200重量份的活性成分硼替佐米、0.1-500重量份的釋放速率調節用輔料，0-10重量份的小分子調節劑，和0-2000重量份的藥用可注射溶劑。

2.根據權利要求1所述的硼替佐米藥物組合物，其中，

所述釋放速率調節用輔料為選自藥用可生物降解的局部注射儲庫型控釋材料、藥用油脂、藥用表面活性劑的一種或兩種以上的組合；

優選地，所述藥用可生物降解的局部注射儲庫型控釋材料為選自：醋酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇化的PLA/PLGA、聚原酸酯類、聚磷酸酯共聚物、脂肪酸甘油酯、三乙二醇聚(原酸酯)聚合物、殼聚糖、水溶性羧甲基殼聚糖、絲心蛋白、聚-β-羥基丁酸戊酸酯、聚丙交酯/丙交酯-聚乙二醇共聚物和/或其共混物、聚β-羥基丁酸酯與聚乙二醇共混物和聚乳酸/羥乙酸共混物中的一種或兩種以上的組合，

優選地，所述藥用表面活性劑為選自：注射用磷脂、吐溫20、吐溫80、Cremophor EL、Solutol HS 15、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸酯、泊洛沙姆188、磷脂酰膽堿(如DEPC或DOPC或它們的組合物)、磷脂酰甘油(如DPPG)和其他可藥用的表面活性劑中的一種或兩種以上的組合，

優選地，所述藥用油脂為選自：甘油、膽固醇、丙二醇酯、乙二醇酯、角鯊烯、硬脂酸、橄欖油、大豆油、椰子油、蓖麻油、芝麻油、花生油、棉子油甘油三脂(如油酸甘油三酯或辛酸甘油三酯)和其他的藥用油脂(甘油油酸或其與磷脂的混合物等)以及相應鹽中的一種或兩種以上的組合；和/或

其中，所述小分子調節劑為選自：乙酸、無水枸櫞酸、抗壞血酸、氯化鈣、苯甲酚、依地酸鈣二鈉、依地酸鈉、甘氨酸、組氨酸、鹽酸、乳酸、單水乳糖、氯化鎂、甘露醇、甲磺酸、蛋氨酸、苯酚、磷酸、無水磷酸氫二鉀、醋酸鈉、抗壞血酸鈉、碳酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、氯化鈉、檸檬酸鈉、氫氧化鈉、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、葡甲胺、魚精蛋白、對羥基苯甲酸丙酯、膽固醇、植物甾醇、精氨酸、三乙醇胺、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、酒石酸、氨丁三醇、醋酸鋅、氯化鋅、葡萄糖中的一種或兩種以上的組合；和/或

所述藥用可注射溶劑為選自：水、苯甲醇、氯丁醇、二甲亞砜、甲基吡咯烷酮、丙二醇、聚乙二醇(單)甲醚、三乙酸甘油酯、苯甲酸芐酯、甘油糖醛、甘油縮甲醛、丙二醇、乙醇、乙二醇二乙醚和其他可藥用的注射溶劑中的一種或兩種以上的組合。

3.根據權利要求1或2所述的硼替佐米藥物組合物，其中，所述硼替佐米藥物組合物在給藥后，在水性介質中，37℃條件下，6小時內釋放量小于硼替佐米總量的20％，甚至可小于10％；24h釋放量小于硼替佐米總量的40％，甚至可小于30％；90％藥物釋放時間>3天，甚至可大于7天，大于10天或大于15天。

4.根據權利要求1至3中任一項所述的硼替佐米藥物組合物，其中，所述硼替佐米藥物組合物在給藥后，通過可控的釋放行為可調節藥物的吸收行為，維持在有效抑制蛋白酶體所需的血藥濃度下幾天，甚至十幾天，例如該有效血藥濃度可幾天至十幾天維持在1ng/mL以上，但濃度小于200ng/ml，甚至小于100ng/ml，甚至小于50ng/ml，即維持血藥濃度幾天至十幾天地處于80％蛋白酶體抑制水平，進而維持在有效的蛋白酶體抑制水平數天，甚至十數天，增加藥物抗腫瘤療效。

5.根據權利要求1至4中任一項所述的硼替佐米藥物組合物，其中，所述硼替佐米藥物組合物選自供注射或埋植用的混懸劑，油針制劑，緩釋微球，植入凝膠，多囊脂質體及其他可應用的緩控釋局部注射遞藥系統(如SABER delivery system和Camurus FluidCrystalinjection系統)。