[發明專利]殼聚糖/聚賴氨酸樹狀大分子核殼納米粒及其制備方法

有效

• 申請號: 201611165014.4
• 申請日: 2016-12-16
• 公開（公告）號: CN106589391B
• 公開（公告）日: 2019-05-17
• 發明（設計）人: 聞燕;王禹晨;牛陽陽;雷虎軍
• 申請（專利權）人: 天津商業大學
• 主分類號: C08G81/00
• 分類號: C08G81/00;C08G83/00;C08B37/08;B82Y40/00;A61K9/51;A61K47/36;A61K47/34;A61K48/00
• 代理公司: 天津市三利專利商標代理有限公司 12107
• 代理人: 仝林葉

本發明公開了一種殼聚糖/聚賴氨酸樹狀大分子核殼納米粒及制備方法。本發明殼聚糖/聚賴氨酸樹狀大分子核殼納米粒，其特征在于，它是由重均分子量為5×10⁴～2×10⁵、脫乙酰度為85～100％的殼聚糖，通過其上的氨基與聚賴氨酸樹狀大分子上的羧基之間的酰胺反應構成的殼聚糖衍生物。本發明方法是將殼聚糖配制成濃度為0.5mg/ml～5mg/ml的殼聚糖的水溶液，記為A溶液；在20～35℃，氮氣保護，以500～1000轉/分鐘攪拌下，往聚賴氨酸樹狀大分子、EDC及HOBt的DMF溶液中滴加所述A溶液，繼續攪拌反應2～5天；透析2～4天，冷凍干燥，即得。本方法簡單，反應條件溫和，容易控制。

技術領域

本發明涉及功能高分子材料領域，更具體地說，是涉及一種殼聚糖/聚賴氨酸樹狀大分子核殼納米粒及制備方法。

背景技術

肽類樹枝狀大分子(peptide dendrimers)是一類以氨基酸為結構單元、高度支化的新型大分子。肽類樹狀大分子具有類似蛋白的球狀結構、良好的生物相容性和水溶性，并且可以生物降解且降解產物無毒性。除了具有獨特的開放式拓撲結構、易于修飾而獲得可控的理化性質和納米尺寸(最大分子尺寸在10～20nm且具有低分散性)以外，肽類樹枝狀大分子的高表面官能團密度賦予其功能放大效應，使其易于通過靜電作用或共價鍵結合多個生物活性分子如化療藥物、藥敏劑、siRNA等；疏水性抗癌藥物則依靠疏水作用被物理包埋于肽類樹枝狀大分子的疏水內核。近年來，肽類樹枝狀大分子逐漸成為新興的極具潛力的藥物遞送載體。但是，肽類樹狀大分子作為藥物載體單獨使用時存在如下缺陷：低代樹狀分子的小尺寸使其容易在血液循環過程中被快速清除，藥物的生物利用度低；高代樹狀分子可以在一定程度上克服尺寸缺陷，但是又會帶來較高的細胞毒性。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是，克服現有技術中存在的不足，提供一種殼聚糖/聚賴氨酸樹狀大分子核殼納米粒及制備方法。

本發明殼聚糖/聚賴氨酸樹狀大分子核殼納米粒，通過下述技術方案予以實現，它是由重均分子量為5×10⁴～2×10⁵、脫乙酰度為85～100％的式1所示的殼聚糖，通過其上的氨基與聚賴氨酸樹狀大分子上的羧基之間的酰胺反應構成的殼聚糖衍生物，該殼聚糖衍生物在水溶液中自聚集成以聚賴氨酸樹狀大分子為核，以殼聚糖為殼的核殼型納米粒。

所述的聚賴氨酸樹狀大分子為以賴氨酸為結構單元的脫甲酯保護的2代聚賴氨酸樹狀大分子、3代聚賴氨酸樹狀大分子或4代聚賴氨酸樹狀大分子。所述2代聚賴氨酸樹狀大分子結構為式2所示，3代聚賴氨酸樹狀大分子結構為式3所示，4代聚賴氨酸樹狀大分子結構為式4所示。

一種殼聚糖/聚賴氨酸樹狀大分子核殼納米粒的制備方法，按照下述步驟進行：

首先在攪拌條件下，將殼聚糖溶于蒸餾水中，配制成濃度為0.5mg/ml～5mg/ml的殼聚糖的水溶液，記為A溶液；在20～35℃，氮氣保護，以500～1000轉/分鐘攪拌下，往聚賴氨酸樹狀大分子、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺EDC及1-羥基-苯并三氮HOBt的N,N-二甲基甲酰胺DMF溶液中滴加所述A溶液，其中按殼聚糖分子鏈上的氨基與肽類樹狀大分子上的羧基、EDC及HOBt的摩爾比為1：(1～4):(1.5～6)：(1～2)，所述DMF溶液為DMF與蒸餾水的體積比為(1～4)：1混合；之后，繼續攪拌反應2～5天；反應結束后，旋蒸除去溶劑蒸餾水和DMF；將所得粗產物于去離子水中透析2～4天，冷凍干燥，得到殼聚糖接枝聚賴氨酸樹狀大分子的核殼納米粒。

所述聚賴氨酸樹狀大分子為以賴氨酸為結構單元的脫甲酯保護的2代聚賴氨酸樹狀大分子、3代聚賴氨酸樹狀大分子或4代聚賴氨酸樹狀大分子；

(a)所述2代聚賴氨酸樹狀大分子的合成步驟如下：