[發明專利]一種高純度雷美替胺的制備方法

有效

• 申請號: 201611161307.5
• 申請日: 2016-12-15
• 公開（公告）號: CN106588840B
• 公開（公告）日: 2019-09-17
• 發明（設計）人: 張杰;李國賢;羅宏軍;朱曉鶴;薛濤;胡濤;陳令武
• 申請（專利權）人: 揚子江藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D307/77
• 分類號: C07D307/77
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 牛利民;鄭霞

本發明公開了一種高純度雷美替胺的制備方法，包括如下步驟：以1,2,6,7?四氫?8H?茚并[5,4?b]呋喃?8?酮為起始原料，通過wittig?horner反應，還原、氨基保護，在酸性條件下氨基脫保護，氫化反應，再經過手性拆分，丙?；磻?，從而得到雷美替胺；本發明獲得雷美替胺產品純度高，收率較高，其中雜質的形成得到抑制。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體而言，涉及一種高純度雷美替胺的制備方法，其中雜質的形成得到抑制。

背景技術

雷美替胺，化學名為(S)-N-(2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并(5,4-b)呋喃-8-基)乙基)丙酰胺，是日本武田公司開發的褪黑激素受體激動劑，能選擇性作用于MT1和MT2受體，2005年美國FDA批準上市，用于治療以入睡困難為特征的失眠。雷美替胺對GABA受體、乙酰膽堿受體以及阿片受體等沒有親和性，與傳統鎮靜催眠藥具有完全不同的作用機制，且作用時間長、不良反應少，在改善睡眠質量的同時無明顯成癮性，是首個被列為特殊管制的鎮靜催眠藥。

雷美替胺的主體結構為茚并呋喃乙胺部分，其次為丙酰化部分，根據文獻報道，其合成工藝差異在于茚并呋喃乙胺及丙酰化部分的構建，主要有三種方法：

合成方法一：專利WO2008150953A1以茚并呋喃酮為原料經Witting-Horner反應得到茚并呋喃亞基乙腈，經過氫化還原得到茚并呋喃乙胺鹽酸鹽，用L-(-)-DBTA拆分后，先與二(三氯甲基)碳酸酯反應生成茚并呋喃異氰酸酯，再與溴乙烷的格式試劑反應得到目標化合物。

合成方法二：專利WO2006030739A1以茚并呋喃酮為原料經Witting-Horner反應得到茚并呋喃亞基乙腈，經過催化氫化得到茚并呋喃亞基乙胺鹽酸鹽，再經過手性釕催化氫化得到光學異構體茚并呋喃乙胺鹽酸鹽，該光學異構體經過堿性條件下游離、丙?；玫侥繕嘶衔?。

合成方法三：專利JP11080106以茚并呋喃酮為原料，經Witting-Horner反應得到茚并呋喃亞基乙腈，在雙氧水的作用下重排生成茚并呋喃亞基乙酰胺，在手性釕催化劑作用下不對稱氫化得到手性茚并呋喃乙酰胺，經還原，丙?；侥繕嘶衔?。

上述工藝獲得的產品純度均不大于99.0％，工藝總收率在10％左右。值得關注的是，這三種制備方法均會在產品中形成雜質Ⅷ；而要通過產品的后續精制有效去除雜質Ⅷ有一定的困難，需要進行多次精制(4～5次精制)。此外，雜質Ⅷ嚴重影響了工藝的總收率及產品質量，同時增加了生產成本。

雜質Ⅷ的結構式如下：

發明內容

本發明提供了一種反應溫和、收率較高的高純度雷美替胺的制備方法，改變了現有工藝對雜質Ⅷ的控制策略，抑制了雜質Ⅷ的形成，減輕了雜質Ⅷ在后續產品中的精制壓力，能夠穩定獲得高純度的雷美替胺。

本發明的目的是提供一種高純度雷美替胺的制備方法。

在本發明的實施方案中，本發明提供了一種高純度雷美替胺的制備方法，包括如下步驟：

(1)1,2,6,7-四氫-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮(式(I)化合物)通過wittig-horner反應得到1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亞基乙腈(式(II)化合物)；

(2)1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亞基乙腈(式(II)化合物)經過還原、氨基保護得到2-(2,6,7,8-四氫-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基氨甲酰叔丁酯(式(III)化合物)；