[發(fā)明專利]美法侖二聚體鹽酸鹽的制備方法與應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611156843.6
• 申請(qǐng)日: 2016-12-15
• 公開（公告）號(hào): CN108218731A
• 公開（公告）日: 2018-06-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李瑞;王浩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇先聲藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07C227/18
• 分類號(hào): C07C227/18;C07C229/42;G01N33/15
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本發(fā)明涉及美法侖二聚體鹽酸鹽的制備方法與應(yīng)用，具體涉及4?[2?[[4?雙(2?氯乙基)氨基]?L苯丙氨酸乙酯基](2?氯乙基)氨基]?L?苯丙氨酸鹽酸鹽(即美法侖二聚體鹽酸鹽)的制備方法與應(yīng)用。該化合物可作為鹽酸美法侖有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)用對(duì)照品，用于鹽酸美法侖原料或制劑的純度控制。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及4-[2-[[4-雙(2-氯乙基)氨基]-L苯丙氨酸乙酯基](2-氯乙基)氨基]-L-苯丙氨酸鹽酸鹽(即美法侖二聚體鹽酸鹽)的制備方法與應(yīng)用，美法侖二聚體鹽酸鹽是鹽酸美法侖原料或制劑工藝中的重要雜質(zhì)。

背景技術(shù)

美法侖(Melphalan)，又叫4-(雙(2-氯乙基)-氨基)-L-苯丙氨酸)及其鹽酸鹽是已知的抗腫瘤藥。1964年1月17日，2mg美法侖片劑在美國(guó)上市，其活性成分為美法侖；1992年11月18日，鹽酸美法侖注射劑ALKERAN在美國(guó)上市，活性成分為美法侖鹽酸鹽。由于苯丙氨酸基團(tuán)的存在，其易于進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)生作用，從而有效地抑制和阻止惡性腫瘤細(xì)胞的增生和成熟。美法侖及其鹽酸一鹽的應(yīng)用十分廣泛，可用于多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞型白血病、惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤。

鹽酸美法侖的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式1所示：

美法侖及其類似物結(jié)構(gòu)中的氯原子屬于易離去基團(tuán)，周期過長(zhǎng)易使氯乙基降解成羥乙基，生成單羥基美法侖鹽酸鹽(式2所示)，繼而又和美法侖發(fā)生反應(yīng)生成美法侖二聚體鹽酸鹽；使得最終產(chǎn)品質(zhì)量難以保證。

對(duì)美法侖、鹽酸美法侖原料和制劑的質(zhì)量控制，必須有質(zhì)量合格的雜質(zhì)對(duì)照品。關(guān)于美法侖二聚體鹽酸鹽(式3所示化合物)，目前暫未檢索到該化合物的具體制備。因此有必要開發(fā)一種穩(wěn)定、便捷、純度高的制備美法侖二聚體鹽酸鹽的方法。

本發(fā)明的4-[2-[[4-雙(2-氯乙基)氨基]-L苯丙氨酸乙酯基](2-氯乙基)氨基]-L-苯丙氨酸鹽酸鹽(即美法侖二聚體鹽酸鹽)為鹽酸美法侖雜質(zhì)，可以作為雜質(zhì)對(duì)照品控制鹽酸美法侖原料或制劑的純度。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明一方面提供了式3化合物的制備方法，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式3所示，化學(xué)名為4-[2-[[4-雙(2-氯乙基)氨基]-L苯丙氨酸乙酯基](2-氯乙基)氨基]-L-苯丙氨酸鹽酸鹽(即美法侖二聚體鹽酸鹽)。

專利US3032584涉及美法侖化合物專利，其制備方法，公開了以4-硝基苯丙氨酸或L-4-硝基苯丙氨酸為原料合成美法侖。在該合成方法中，首先要對(duì)原料的氨基酸部分進(jìn)行保護(hù)(乙酯化保護(hù)羧基；苯酐保護(hù)氨基)得到一個(gè)較穩(wěn)定的全保護(hù)物，將對(duì)位的硝基部分修飾后，再通過加氫氣還原，羥乙基化，氯化三步反應(yīng)得到美法侖的有效基團(tuán)氮芥，最后采用鹽酸回流的方法對(duì)氨基酸部分進(jìn)行脫保護(hù)，得到美法侖產(chǎn)品。

本發(fā)明開發(fā)的鹽酸美法侖雜質(zhì)—美法侖二聚體鹽酸鹽的合成新方法，通過一步成酰氯、成酯和純化得到美法侖二聚體鹽酸鹽，解決了該雜質(zhì)獲得的便捷性和穩(wěn)定性；尤其重要的是，本發(fā)明對(duì)美法侖二聚體純化方法進(jìn)行了詳細(xì)研究，篩選出了更加穩(wěn)定的柱層析分離條件，美法侖二聚體HPLC純度可達(dá)90％以上。并且本發(fā)明的制備條件溫和可控，可方便地制備得到4-[2-[[4-雙(2-氯乙基)氨基]-L苯丙氨酸乙酯基](2-氯乙基)氨基]-L-苯丙氨酸鹽酸鹽(即美法侖二聚體鹽酸鹽)。

具體而言，本發(fā)明涉及的式4所示的美法侖二聚體鹽酸鹽的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

(1)以式1所示的鹽酸美法侖為起始物料，在反應(yīng)溶劑中與酰化試劑在催化劑的作用下反應(yīng)制成式2所示的鹽酸美法侖的酰氯：

(2)以式2所示的鹽酸美法侖酰氯為起始物料，在反應(yīng)溶劑中與式3所示的單羥基美法侖鹽酸鹽在縛酸劑作用下反應(yīng)，反應(yīng)后通過柱層析方法分離純化，濃縮、冷凍干燥得到美法侖二聚體鹽酸鹽：