[發明專利]一種新型化合物XQH-3-7及其在抗變形鏈球菌及抑制其生物膜形成中的應用

有效

• 申請號: 201611155054.0
• 申請日: 2016-12-14
• 公開（公告）號: CN106699751B
• 公開（公告）日: 2019-01-15
• 發明（設計）人: 胡瑋;李荀;王川東;陸地;王艷;吳一波;李星;陳子慧
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;A61Q11/00;A61P31/04;A61P1/02;A01P1/00
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 李健康

本發明公開了一種新型噻唑類化合物，該化合物編號為XQH?3?7，分子式為C₁₆H₁₇N₅O₄S₂，分子量為391.47，中文名稱為N?(5?硝基噻唑?2?基)?1?(苯基甲硫酰胺)哌啶?4?甲酰胺。實驗證實本發明的化合物對浮游狀態下的變形鏈球菌模式菌株和臨床菌株均呈現出良好的抑菌活性和殺菌活性。同時，當培養基中化合物XQH?3?7終濃度達到4mg/L時對變形鏈球菌生物膜的抑制率達到96％以上。本發明涉及的化合物分子量小、結構相對簡單，抑菌實驗證實具有抑制性強、殺傷效果好等特點，能夠顯著抑制變形鏈球菌浮游細胞和生物膜的形成，有望作為預防齲齒的新型靶向候選藥物。

技術領域

本發明涉及一種噻唑類化合物，尤其涉及一種新型噻唑類化合物XQH-3-7及其在抗變形鏈球菌及抑制其生物膜形成中的應用。該化合物可以抑制口腔中牙周細菌的生長，可用于防治齲齒，屬于口腔疾病防治藥物制備技術領域。

背景技術

相比于浮游(planktonic)的生長方式，絕大多數的細菌在自然環境中更傾向于采取生物膜(biofilm)的方式進行生長。所謂的生物膜(也被稱之為生物被膜)是指細菌利用自身分泌的大分子胞外基質將自身細胞包裹起來并附著于有生命或無生命物體表面的一類高度組織化的細胞群體。生物膜中存在大分子物質包括蛋白質、多糖、DNA、RNA、肽聚糖、脂和磷脂等物質。人體口腔中也存在著大量的微生物，他們利用口腔中殘留的碳水化合物和唾液以生物膜的形式寄居在人體牙齒的表面。正常情況下，口腔中的微生物在牙齒表面處于一種相對穩定的生理平衡狀態，一旦這種平衡被打破就會引發齲齒(Selwitz et al.,2007)。

齲齒俗稱蟲牙、蛀牙，是一種細菌誘發的可導致牙釉質、牙本質脫礦分解的慢性疾病。該病發病率高、涉獵范圍廣，尤其是在青少年和兒童中比較常見。齲齒患者對冷熱酸甜等刺激變得異常敏感并伴隨著疼痛(Fejerskov and Kidd,2009)。嚴重者會引發牙髓病、根尖病等一系列并發癥，甚至失去整個牙齒進而影響身體健康和生活質量。齲齒現已成為嚴重危害人類身體健康的主要口腔疾病之一(Pitts,2004)。在齲齒的形成過程中，變形鏈球菌(Streptococcus mutans)起著至關重要的作用。

變形鏈球菌是一類兼性厭氧的革蘭氏陽性菌，是人體口腔中主要的致齲齒菌之一。變形鏈球菌不僅可以通過代謝產生大量的酸性物質腐蝕牙釉質，而且能夠通過產生葡聚糖轉移酶將口腔內殘留的蔗糖轉變為葡聚糖。葡聚糖粘附到牙齒后很難被清除，并且能夠選擇性地吸附口腔中其他細菌，形成菌斑。菌斑中的細菌代謝產生酸性產物長期作用于牙齒會使牙齒脫礦產生齒洞，久而久之便會形成齲齒(Lemos et al.,2013)。

因此，尋找能夠抑制變形鏈球菌浮游細胞和生物膜形成的新型化合物將有助于人們開發新的預防齲病的治療措施及相關藥物。

發明內容

針對現有技術的需求，本發明的目的是提供一種新型噻唑類化合物XQH-3-7及其在抗變形鏈球菌及抑制其生物膜形成中的應用。

本發明所述噻唑類化合物XQH-3-7，其特征在于：該化合物化學分子式為C₁₆H₁₇N₅O₄S₂，中文名稱為N-(5-硝基噻唑-2-基)-1-(苯基甲硫酰胺)哌啶-4-甲酰胺，英文名稱為N-(3-bromophenyl)-4-(2-((5-nitrothiazol-2-yl)amino)-2-oxoethyl)piperazine-1-carboxamide，分子量為391.47，其化學結構如式(1)所示：

上述化合物易溶于二甲基亞砜(DMSO)，難溶于水。

上述化合物XQH-3-7的合成路線見如下反應式：