[發(fā)明專利]一種重組人促紅細(xì)胞生成素制劑

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611154776.4
• 申請(qǐng)日: 2016-12-14
• 公開（公告）號(hào): CN106729627B
• 公開（公告）日: 2021-07-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳超;張靜;張暉;何詢;鄭康榮
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 深圳未名新鵬生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): A61K38/18
• 分類號(hào): A61K38/18;A61K9/08;A61K47/02;A61K47/26;A61P7/06
• 代理公司: 北京聯(lián)瑞聯(lián)豐知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11411
• 代理人: 陳劍聰

本發(fā)明提供了一種重組人促紅細(xì)胞生成素制劑，其組成為：pH緩沖溶液、穩(wěn)定量的非離子表面活性劑、氯化鈉、甘露醇、藥用量的重組人促紅細(xì)胞生成素以及余量的注射用水。本發(fā)明制劑配方不含人血白蛋白，以一定量的非離子表面活性劑、氯化鈉、甘露醇為穩(wěn)定劑，增加了重組人促紅細(xì)胞生成素生物學(xué)活性的穩(wěn)定性，保證了制劑的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物藥品制劑領(lǐng)域，具體涉及一種重組人促紅細(xì)胞生成素制劑。

背景技術(shù)

紅細(xì)胞生成素(EPO)是腎臟分泌的一種糖蛋白，由165個(gè)氨基酸殘基組成，其主要生理作用是刺激骨髓中紅細(xì)胞的生成。重組人促紅細(xì)胞生成素(rhEPO)由中國倉鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)、分泌，其與天然紅細(xì)胞生成素有相同的結(jié)構(gòu)及生理作用。目前，rhEPO已被用于治療慢性腎功能衰竭引起的貧血、腫瘤化療引起的貧血、外科圍手術(shù)期的紅細(xì)胞動(dòng)員等。

目前，已上市的重組人促紅細(xì)胞生成素注射液仍主要采用人血白蛋白為穩(wěn)定劑。但人血白蛋白存在潛在的病毒污染及部分患者對(duì)人血白蛋白過敏，而且rhEPO容易吸附到容器內(nèi)壁，導(dǎo)致藥量降低，不能準(zhǔn)確給藥。因此需開發(fā)一種穩(wěn)定且不含人血白蛋白的rhEPO制劑。

專利CN1802171 A公開了一種不包含血清白蛋白的人紅細(xì)胞生成素的穩(wěn)定水溶液，制劑中含有非離子表面活性劑、多元醇、中性氨基酸、糖醇、等滲劑和緩沖試劑，其中丙二醇、甘氨酸、丙二醇和甘露糖醇對(duì)制劑的穩(wěn)定性非常重要。該專利使用的輔料種類多，增加了制劑工藝的復(fù)雜性。

專利CN1519021 A公開了一種穩(wěn)定的重組人紅細(xì)胞生成素制劑，采用甘露醇為保護(hù)劑，氯化鈉為等滲劑，在4℃下保存2年活性和純度均無明顯下降，但37℃貯存3個(gè)月活性明顯下降。

專利CN1977969 A公開了一種重組人促紅細(xì)胞生成素的藥物注射劑，采用聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯的衍生物做穩(wěn)定劑，氯化鈉為滲透壓調(diào)節(jié)劑，3000IU/ml制劑在2～8℃條件下，2年內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定，但未提供樣品的純度穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，同時(shí)未進(jìn)行高濃度制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)，且未對(duì)制劑進(jìn)行加速試驗(yàn)。

專利CN 104189891 A公開了一種不含人血清蛋白的重組人促紅素制劑，組分有氨基酸及其鹽類衍生物、非離子表面活性劑、等滲劑(甘露醇或氯化鈉)，具有較好的常溫穩(wěn)定性和高溫穩(wěn)定性(45℃保存14天活性基本不變)，但較高濃度的制劑需兩種氨基酸與兩種氨基酸鹽類衍生物，輔料種類多，增加了制劑工藝的復(fù)雜性。

上述專利，在制劑的穩(wěn)定性研究過程中，均未對(duì)EPO含量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種重組人促紅細(xì)胞生成素制劑。該制劑配方工藝簡(jiǎn)單，可操作性強(qiáng)，增加了重組人促紅細(xì)胞生成素的穩(wěn)定性，而且不含人血白蛋白，杜絕了潛在的病毒污染和過敏的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)降低了藥品的生產(chǎn)成本。本發(fā)明可保證重組人促紅細(xì)胞生成素制劑的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

本發(fā)明的重組人促紅細(xì)胞生成素制劑，其由如下組分組成：

(1)pH緩沖溶液10mM～50mM，pH范圍為6.0～8.0；

(2)非離子表面活性劑0.01mg/ml～0.1mg/ml；

(3)氯化鈉10mM～150mM；

(4)甘露醇0.5％～5.0％(W/V)；

(5)藥用量的重組人促紅細(xì)胞生成素；

(6)注射用水。

優(yōu)選地，pH緩沖溶液選自枸櫞酸鹽緩沖溶液、磷酸鹽緩沖溶液。

優(yōu)選地，非離子表面活性劑選自聚山梨酯80。

優(yōu)選地，重組人紅細(xì)胞生成素藥用量為2000～40000IU/ml。

優(yōu)選地，制劑是注射劑。