[發明專利]酮洛芬的制備方法

有效

• 申請號: 201611153580.3
• 申請日: 2016-12-14
• 公開（公告）號: CN106631772B
• 公開（公告）日: 2019-09-20
• 發明（設計）人: 劉輝
• 申請（專利權）人: 安徽省誠聯醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C59/84
• 分類號: C07C59/84;C07C51/275
• 代理公司: 北京聯瑞聯豐知識產權代理事務所(普通合伙) 11411
• 代理人: 鄭自群

本發明提出了一種酮洛芬的制備方法，包括以下步驟：1)以苯甲酰鹵與乙酰苯胺為原料，進行傅?克?；磻玫??乙酰氨基二苯甲酮；2)將4?乙酰氨基二苯甲酮與1,2?二氯丙烷進行傅?克烷基化反應得到2?(1?氯異丙基)?4?苯甲酰基乙酰苯胺；3)將2?(1?氯異丙基)?4?苯甲酰基乙酰苯胺在酸性條件下進行脫保護得到2?(1?氯異丙基)?4?苯甲?；桨?；4)將2?(1?氯異丙基)?4?苯甲?；桨愤M行堿性水解得到2?(1?羥基異丙基)?4?苯甲酰基苯胺；5)將2?(1?羥基異丙基)?4?苯甲?；桨愤M行重氮化及還原合成3?苯甲?；?α?甲基本乙醇；6)將3?苯甲酰基?α?甲基本乙醇氧化得到酮洛芬。該制備方法反應無危險工藝且收率高。

技術領域

本發明屬于有機藥物制備技術領域，具體涉及一種酮洛芬的制備方法。

背景技術

酮洛芬(Ketoprofen，KP)又名酮基布洛芬、苯酮苯丙酸、優布芬、優洛芬或Profenid，化學名為α-甲基-3-苯甲?；揭宜帷?-(3-Benzoylphenyl)propanoic acid[CAS:22071－15－4]〕，是由法國Rhone-Poulenc公司化學家Farge、Messer和Moutounier于1967年開發的優良的2-芳基丙酸類非甾體抗炎鎮痛藥物。

酮洛芬作用機制主要是通過抑制體內環氧合酶(COXs)、脂氧化酶(LOXs)的生物活性，從而抑制致炎物質前列腺素(PGs)、白三烯(LTs)的合成，具有對抗緩激肽釋放、清除羥自由基以及穩定溶酶體膜活性，從而產生良好的解熱、鎮痛和抗炎作用，并增強其外周止痛效果。臨床研究表明，酮洛芬作為重要的非甾體抗炎藥物，與同類藥物相比，具有劑量小、療效高、耐受性好和毒副作用輕微等顯著優點，成為治療類風濕性關節炎、風濕性關節炎、骨關節炎、強硬性脊椎炎以及痛風的理想藥物，廣泛適用于治療痛經、牙痛、術后疼痛、癌性疼痛和神經炎、紅斑狼瘡、咽喉及支氣管炎等疾病，對軟組織受傷的治療效果更好。

酮洛芬的合成方法有多種，其中典型的一個就是中國專利申請95109877.2公開以2-氨基-二苯酮或4-氨基-二苯酮或它們的氨基保護化合物為起始原料，經α-鹵代丙酰化(或先丙?；篼u化)、縮酮、重排、水解、重氮脫氨基，合成酮基布洛芬。本發明原料價廉易得，反應中生成的異構體可不經分離均能合成目標產物，以2-氨基或4-氨基-二苯甲酮為原料，經2-溴丙?；?，縮酮化，重排，脫氨基等反應制得產品，反應式如下：

A:1、2、OH-1，3、H+；

B:1、NaNO₂,HBF₄,2、18-C-6/CHCl₃,Cu₂O,H₃PO₂。

該工藝獲得的酮洛芬總收率為49.8％，偏低。并且該工藝反應步驟長，需要用到酮洛芬鋅作為催化劑，反應相對復雜。

發明內容

本發明提出一種酮洛芬的制備方法，該制備方法反應無危險工藝且收率高。

一種酮洛芬的制備方法，包括以下步驟：

1)以苯甲酰鹵與乙酰苯胺為原料，進行傅-克酰基化反應得到4-乙酰氨基二苯甲酮；

2)將4-乙酰氨基二苯甲酮與1,2-二氯丙烷進行傅-克烷基化反應得到2-(1-氯異丙基)-4-苯甲?；阴１桨?；

3)將2-(1-氯異丙基)-4-苯甲?；阴１桨吩谒嵝詶l件下進行脫保護得到2-(1-氯異丙基)-4-苯甲酰基苯胺；

4)將2-(1-氯異丙基)-4-苯甲酰基苯胺進行堿性水解得到2-(1-羥基異丙基)-4-苯甲?；桨?；

5)將2-(1-羥基異丙基)-4-苯甲?；桨愤M行重氮化及還原合成3-苯甲?；?α-甲基本乙醇；