[發明專利]一種帕布昔利布的口服乳劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201611152864.0
• 申請日: 2016-12-14
• 公開（公告）號: CN108210454A
• 公開（公告）日: 2018-06-29
• 發明（設計）人: 王澤人;徐俊;陳順
• 申請（專利權）人: 深圳市華力康生物醫藥有限公司;南京大學深圳研究院
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/12;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219
• 代理人: 楊青;穆德駿

本發明屬于制藥領域，具體涉及一種帕布昔利布的口服乳劑及其制備方法。該口服乳劑包括質量比為0.1～1％的帕布昔利布游離堿或其可藥用鹽、0.1～5％的藥用酸性輔料、0.1～5％的甜味劑、0.01～0.5％的抗氧化劑、0.1～10％的藥用油和1～10％的藥用乳化劑。與常規制劑相比，本發明具有更優秀的口服吸收性質，可用于降低帕布昔利布的口服吸收差異和提高生物利用度。

技術領域

本發明屬于制藥領域。更具體而言，本發明涉及一種帕布昔利布(palbociclib，又稱帕博西林、帕博昔布、帕博西尼、帕伯克利等)的口服乳劑及其制備方法。本發明的帕布昔利布可以是帕布昔利布游離堿或其任何一種可藥用鹽。

背景技術

世界衛生組織統計數據顯示，乳腺癌是全世界范圍內導致女性因癌癥死亡病因中的第二殺手。過去幾十年里，乳腺癌的發病率呈增長趨勢。預計到2020年，每年的乳腺癌新發病例將會超過170萬。2012年全世界范圍內有167萬例乳腺癌新發病例，占所有癌癥新發病例的25％。其中發達國家有88.3萬例；發展中國家有79.4萬例。發展中國家的乳腺癌新發病例增長速度略高于發達國家。因乳腺癌死亡的病例為52.2萬，在所有癌癥中的致死率位列第五；在欠發達地區引起女性死亡數為32.4萬，在所有因癌癥死亡的病例中占14.3％，是最頻繁致死的癌癥；在發達地區的女性中，因乳腺癌的死亡病例為19.8萬，占所有因癌癥死亡病例的15.4％，僅次于肺癌。因此，乳腺癌依然是全世界的重要健康問題之一。

根據國際專利申請公布WO2003/062236，帕布昔利布是一種細胞周期素依賴性激酶(CDK)4和6的抑制藥物，主要通過抑制CDK4/6活性來阻止細胞由G1期到S期進而抑制DNA的合成，可用于治療轉移性乳腺癌。臨床試驗研究發現，帕布昔利布聯合來曲唑對絕經后的局部浸潤性乳腺癌患者或新近診斷的雌激素受體(ER)陽性，HER-2陰性的患者非常有效。帕布昔利布其化學結構如下式所示：

此化合物及其鹽的結構和制備方法在國際專利申請公布WO2003/062236和美國專利申請No.6,936,612中已有描述。在國際專利申請公布WO2005/005426和美國專利申請Nos.7,345,171和7,863,278中也描述了游離堿和各種酸的鹽的制備方法。

帕布昔利布已經于2015年在美國批準上市，根據FDA公布的說明書的介紹，帕布昔利布游離堿在水中的溶解度隨pH值影響很大，在pH等于或小于4時，帕布昔利布具有較高的溶解性，但是在pH大于4時，帕布昔利布的水溶性迅速降低。低溶解性不利于藥物被人體吸收，導致生物利用度低。如果通過將帕布昔利布游離堿與酸反應成鹽以增加溶解度，根據之前已有的專利報道，其鹽的固態性質不好，不利于開發成固體制劑。

另外，在帕布昔利布的臨床試驗中發現，不同患者口服吸收后差異很大，約13％的患者在給藥后吸收很差。對于這些病人，這個產品的藥效會比較低，這很可能是由于該藥物的難溶性質導致在部分病人體內吸收差。因而，對帕布昔利布的劑型進行進一步改進，從而增加其溶出度和生物利用度，在目前來看是十分必要的。

此外，臨床試驗結果還發現，食物對帕布昔利布的口服吸收具有較高的影響。飯后服藥可以明顯提高吸收，其中高脂高熱食物可提高21％，低脂低熱食物可提高12％。這也可能是不同患者對本藥的吸收差異的原因之一。

為此，臨床急需帕布昔利布的新型制劑，可以實現較高的口服吸收，并且不受飲食影響，降低患者的藥效差異。

發明概述

本發明的目的是開發一種新型藥劑產品，提高帕布昔利布的生物吸收，降低臨床個體吸收差異。

本發明意外地發現，雖然文獻報道帕布昔利布在pH低于4的水溶液中可迅速增加其溶解度，然而在不同pH的緩沖液組成中，溶解性差異很大，如表1所示，在含氯離子和磷酸根離子的緩沖液中，帕布昔利布隨著其摩爾濃度的增加，溶解度迅速降低。相反，與藥學上可接受的有機酸性輔料并不會影響其溶解度變化趨勢。