[發明專利]一種淋巴細胞抗原96蛋白活化的阻斷劑及其用途

在審

• 申請號: 201611147187.3
• 申請日: 2016-12-13
• 公開（公告）號: CN106727599A
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發明（設計）人: 張登海;張雪;彭彬
• 申請（專利權）人: 張登海;張雪;彭彬
• 主分類號: A61K31/56
• 分類號: A61K31/56;A61P29/00
• 代理公司: 上海信好專利代理事務所(普通合伙)31249
• 代理人: 周乃鑫

技術領域

本發明涉及一種淋巴細胞抗原96蛋白(MD2)，具體涉及一種淋巴細胞抗原96蛋白活化的阻斷劑及其用途。

背景技術

淋巴細胞抗原96(Lymphocyte antigen 96)，也稱MD2蛋白，是人細胞膜上的蛋白，由LY96基因編碼。MD2蛋白能與一些化合物結合，如細菌脂多糖(lipopo-lysaccharide,LPS)，它是革蘭陰性菌細胞壁外膜中的重要組成成分，在革蘭陰性細菌感染及疾病演化中有重要作用，被認為是造成全身性炎癥綜合征的主要原因。細菌成份脂多糖(LPS)與Toll樣受體4蛋白(Toll-like receptor 4,TLR4)及MD2蛋白復合物結合，TLR4蛋白活化后能夠進一步激活核轉錄因子(NF-κB)，從而合成一系列的炎癥因子，引起炎癥反應。雖然TLR4蛋白在整個炎癥反應信號途徑中起著主要作用，但是在一些臨床前研究或臨床實驗中靶向TLR4的試劑均未取得成功，研究發現LPS直接與MD2蛋白結合，并非直接與TLR4直接結合，MD2蛋白是TLR4在細胞內的分布以及TLR4和LPS的識別所必需的蛋白。因此，靶向阻斷MD2蛋白與LPS的結合可以用于治療炎癥。

雷公藤紅素是一個具有多種生物活性的天然產物，來源于中藥雷公藤的根皮，屬三萜類化合物。雷公藤紅素是治療類風濕病雷公藤片、雷公藤多甙片等制劑的有效成分之一。研究表明，它有很強的抗氧化的作用，抗癌癥新生血管生成的作用，以及抗炎癥的作用。

目前，尚未報道雷公藤紅素具有阻斷MD2活化的作用。

發明內容

本發明的目的是提供一種淋巴細胞抗原96蛋白活化的阻斷劑及其用途，該阻斷劑能夠與MD2蛋白結合的疏水區域結合，抑制MD2蛋白的活化，進而阻斷下游的炎癥反應。

為了達到上述目的，本發明提供了一種淋巴細胞抗原96蛋白活化的阻斷劑及其用途，該阻斷劑包含雷公藤紅素。

一種根據所述的淋巴細胞抗原96蛋白活化的阻斷劑作為制備治療肥胖的藥物或藥物組合物的用途，其特征在于，所述的藥物組合物包含雷公藤紅素或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的輔料。

一種根據所述的淋巴細胞抗原96蛋白活化的阻斷劑作為制備治療糖尿病的藥物或藥物組合物的用途，所述的藥物組合物包含雷公藤紅素或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的輔料。

一種根據所述的淋巴細胞抗原96蛋白活化的阻斷劑作為制備抗動脈粥樣硬化的藥物或藥物組合物的用途，所述的藥物組合物包含雷公藤紅素或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的輔料。

一種根據所述的淋巴細胞抗原96蛋白活化的阻斷劑作為制備抗炎癥的藥物或藥物組合物的用途，所述的藥物組合物包含雷公藤紅素或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的輔料。

一種根據所述的淋巴細胞抗原96蛋白活化的阻斷劑作為制備治療急性肺損傷的藥物或藥物組合物的用途，所述的藥物組合物包含雷公藤紅素或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的輔料。

本發明提供的淋巴細胞抗原96蛋白活化的阻斷劑為雷公藤紅素，具有以下優點：

雷公藤紅素與MD2蛋白結合的疏水區域與LPS與MD2蛋白結合的疏水區域相同；雷公藤紅素與MD2蛋白結合能夠阻斷雷公藤紅素與MD2蛋白的結合；雷公藤紅素與MD2蛋白結合能夠抑制MD2蛋白的活化，進而阻斷了下游的炎癥反應。

附圖說明

圖1為雷公藤紅素的化學分子式及三維結構圖。

圖2為本發明的實驗例1的分子對接圖。

圖3為本發明的實驗例2的流式細胞儀檢測雷公藤紅素的熒光強度圖(圖3的A為蛋白印跡的條帶，圖3的B為雷公藤紅素熒光強度-細胞數圖)。

圖4為本發明的實驗例2的流式細胞儀檢測雷公藤紅素的熒光強度的立體圖。

圖5為本發明的實驗例3的流式細胞儀檢測脂多糖的熒光強度圖。

圖6為本發明的實驗例3的流式細胞儀檢測脂多糖的熒光強度的立體圖。

圖7為本發明的實驗例3用Western blot法檢測NF-κB蛋白和P-NF-κB蛋白的結果圖(圖7的A為為蛋白印跡的條帶，圖7的B為NF-κB蛋白和P-NF-κB蛋白含量的統計圖)。

具體實施方式

以下結合附圖和實施例對本發明的技術方案做進一步的說明。

本發明提供了一種淋巴細胞抗原96蛋白活化的阻斷劑，該阻斷劑為雷公藤紅素。

本發明的淋巴細胞抗原96蛋白活化的阻斷劑能夠用于制備治療與TLR4上調疾病有關的疾病，其具體用途如下：