[發明專利]一種帶有超聲換能器的藥物控釋球囊

在審

• 申請號: 201611145925.0
• 申請日: 2016-12-13
• 公開（公告）號: CN108607152A
• 公開（公告）日: 2018-10-02
• 發明（設計）人: 張海軍;周超;王魯寧
• 申請（專利權）人: 山東瑞安泰醫療技術有限公司
• 主分類號: A61M29/00
• 分類號: A61M29/00;A61M31/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種帶有機械超聲換能器的藥物控釋球囊及其制備方法。該藥物控釋球囊在球囊擴張部分的內管中，裝有微型機械超聲換能器；在擴張球囊段外表面涂覆有藥物涂層，該藥物涂層由具有超聲響應特性的脂溶性載藥微囊和具有水溶性的粘合劑構成。使用時，將藥物洗脫球囊導管送達病變部位后撐開，使球囊與病變組織接觸。同時，打開微型超聲換能器電源向球囊藥物涂層施加超聲干涉。超聲能量從機械超聲換能器發出，途徑傳遞介質（球囊充盈時注入的液體，如顯影劑），傳遞到藥物涂層。該超聲能夠加速載藥微囊脫離親水性粘合劑，向具有脂溶性的病變組織中擴散；同時具有超聲響應特性的載藥微囊在超聲作用下發生破裂、釋放藥物，藥物被靶病變組織吸收利用的效率將得到大幅度提高。通過調整載藥微囊特性、超聲特性，可實現對藥物釋放量、釋放時間的控制，提高藥物洗脫球囊導管的有效性和安全性。

技術領域

本發明涉及醫療器械領域。具體涉及一種帶有機械超聲換能器的藥物控釋球囊及其制造方法。

背景技術

血管成型術（percutaneoustransluminalangioplasty,PTA）是一種經導管等器械擴張再通動脈粥樣硬化或其他原因所致的血管狹窄或閉塞性病變的介入治療技術。前期主要采用球囊導管進行治療，也叫球囊血管成形術（balloonangioplasty）。

1977年人類第一次使用球囊治療冠狀動脈狹窄病變。但由于血管管壁的彈性回縮、內膜過度增生及管壁內膜撕裂等可促發血管再狹窄，靶血管術后3-6個月再狹窄率高達30％-50％。之后的幾十年中，金屬裸支架、金屬藥物洗脫支架相繼出現并取得不斷的技術進步。目前市場上主流的冠脈藥物洗脫支架（DES）已經能夠將PCI術后再狹窄率已至3％以下。但由于接受PCI治療的患者數量逐年上升，發生支架再狹窄的患者的絕對數量仍然相當可觀。目前針對再狹窄而采用的方法包括：單純球囊的再次擴張、定向斑塊旋切術、旋磨術、血管內放射治療及重復支架植入等，均未能顯示其理想的有效性或安全性。研究顯示，藥物支架內再狹窄后再次植入藥物支架發生再狹窄的概率為43％。單純普通球囊的效果也不容樂觀，其再狹窄的發生率較再次支架植入更高。

藥物洗脫球囊DEB（在普通球囊其表面包裹抗增生藥物），可以在擴張時與血管壁接觸的短暫過程中將所載抗增生藥物傳遞給病變部位組織，從而發揮預防再狹窄的作用。由于抗增殖作用所需的局部高濃度藥物持續時間較短，故而有利于血管壁內皮化的快速進行，從而避免血栓的發生。ESC2010版指南將使用藥物球囊治療支架內再狹窄列為IIa、B類推薦。

限制藥物洗脫球囊在冠脈治療領域及外周血管病變治療領域更大范圍內推廣應用的主要技術瓶頸在于：目前上市的藥物球囊均依靠球囊撐開、與血管壁進行短暫接觸時的藥物被動擴散來達到給藥的目的。這導致藥物進入病變部位的量無法精確控制(例如專利CN101239216A公開的直接涂覆藥物的藥物洗脫球囊)和球囊通過血路過程中的藥物損失。CN1124165A公開了一種搭載基因和治療藥物的脂質體球囊導管，該專利利用脂質體作為藥物包裹體，在一定程度上減少了藥物在血液中的損失，但是仍然依靠物理接觸或相似相容原理被動擴散進入組織，沒有解決藥物在病變部位的可控、快速和定量釋放問題。

“超聲微泡載藥技術”的出現，為上述問題的解決提供了新的思路。當超聲波在液體中傳導時，將產生超聲空化效應，即：存在于液體中的微小氣泡(空化核)在超聲場的作用下振動、生長并不斷聚集聲場能量，當能量達到某個閾值時，空化氣泡急劇崩潰閉合。研究證實：將脂質體、可降解聚合物等材料，制備成具有一定粒徑和壁厚特征的“微泡”，可以作為“空化核”促進超聲的空化效應，在吸收一定能量后破裂。如果在上述微泡的腔內或者腔壁上搭載藥物制成“載藥微泡”，其在超聲波空化效應作用下的破裂，就將直接促使搭載在“載藥微泡”中的藥物釋放或加速釋放。“超聲微泡載藥技術”的基本治療過程為：利用于微泡在超聲下可視性（最初在醫學上用作超聲造影劑），確定載藥微泡的到達部位。然后從體外施加一定頻率的超聲，促使搭載有治療藥物的微泡發生破裂或者藥物加速釋放，從而達到靶向給藥目的。