[發明專利]嘧啶基吲哚衍生物及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 201611143338.8
• 申請日: 2016-12-13
• 公開（公告）號: CN108218838B
• 公開（公告）日: 2019-07-23
• 發明（設計）人: 江濤;董雪洋;張麗娟;仝升;尹瑞娟;張海霖
• 申請（專利權）人: 青島海洋生物醫藥研究院股份有限公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;A61K31/506;A61P35/00
• 代理公司: 青島合創知識產權代理事務所(普通合伙) 37264
• 代理人: 王曉曉

1.一種嘧啶基吲哚衍生物，其特征在于：所述嘧啶基吲哚衍生物為式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中：

n為1～8的整數；

R₁選自

Y選自O、S或NH之一；

R₂選自H、其中m為1～9的整數，R₃選自H、

2.根據權利要求1所述的嘧啶基吲哚衍生物，其特征在于：所述嘧啶基吲哚衍生物為：3-(2’-R₂氧基嘧啶-4’-基)-1-R₁烷基吲哚、3-(2’-R₂硫基嘧啶-4’-基)-1-R₁烷基吲哚和3-(2’-R₂氨基嘧啶-4’-基)-1-R₁烷基吲哚。

3.一種嘧啶基吲哚衍生物，其特征在于：所述嘧啶基吲哚衍生物為式II所示化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中：

n為1～8的整數；

X選自S、NH或CH₂；

Y選自NH、O或S。

4.根據權利要求3所述的嘧啶基吲哚衍生物，其特征在于：所述嘧啶基吲哚衍生物為：

3-(2’-異硫脲烷氧基嘧啶-4’-基)-1-異硫脲烷基吲哚、

3-(2’-異硫脲烷硫基嘧啶-4’-基)-1-異硫脲烷基吲哚、

3-(2’-異硫脲烷氨基嘧啶-4’-基)-1-異硫脲烷基吲哚、

3-(2’-胍烷氧基嘧啶-4’-基)-1-胍烷基吲哚、

3-(2’-胍烷硫基嘧啶-4’-基)-1-胍烷基吲哚、

3-(2’-胍烷氨基嘧啶-4’-基)-1-胍烷基吲哚、

3-(2’-脒烷氧基嘧啶-4’-基)-1-脒烷基吲哚、

3-(2’-脒烷硫基嘧啶-4’-基)-1-脒烷基吲哚、

或3-(2’-脒烷氨基嘧啶-4’-基)-1-脒烷基吲哚。

5.權利要求1所述嘧啶基吲哚衍生物的制備方法，其特征在于所述制備方法包括：

(1)當R₁為時，所述嘧啶基吲哚衍生物的制備方法為：以DMF為溶劑，加入K₂CO₃、3-(2’-取代嘧啶-4’-基)-1H-吲哚鉀鹽或3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1H-吲哚、于40～60℃攪拌6～20h，經萃取水洗、蒸干，所得固體溶于乙醇，加入NaOAc和NH₂OH，于60℃攪拌10～12h，經萃取、柱層析純化，得3-(2’-取代嘧啶-4’-基)-1-羥脒烷基吲哚；

(2)當R₁為時，所述嘧啶基吲哚衍生物的制備方法為：以DMF為溶劑，加入K₂CO₃、3-(2’-取代嘧啶-4’-基)-1H-吲哚鉀鹽或3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1H-吲哚、40～60℃攪拌6～20h，后處理，所得固體溶于甲醇，于0℃下通入氯化氫氣體并攪拌10～20h，蒸干并重新溶于甲醇，加入濃氨水攪拌3～6h，柱層析純化，得到3-(2’-取代嘧啶-4’-基)-1-脒烷基吲哚；

(3)當R₁選自權利要求1所述除以外的基團之一時，所述嘧啶基吲哚衍生物的制備方法為：以DMF為溶劑，加入K₂CO₃、3-(2’-取代嘧啶-4’-基)-1H-吲哚鉀鹽或3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1H-吲哚、于30～50℃攪拌6～12h，后處理，所得固體與R₁H或R₁Na混合，并懸浮于DMF或異丙醇，加入K₂CO₃或Et₃N，于20～90℃攪拌4～12h，經柱層析純化，得3-(2’-取代嘧啶-4’-基)-1-R₁烷基吲哚。