[發明專利]吲哚嘧啶類海洋生物堿Meridianin G衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201611143333.5
• 申請日: 2016-12-13
• 公開（公告）號: CN108218837B
• 公開（公告）日: 2019-07-23
• 發明（設計）人: 江濤;張海霖;尹瑞娟;鐘騰江;劉璐;董雪洋
• 申請（專利權）人: 青島海洋生物醫藥研究院股份有限公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;C07D409/14;C07D405/14;C07D401/14;C07D417/14;C07D413/14;A61K31/506;A61P35/00
• 代理公司: 青島合創知識產權代理事務所(普通合伙) 37264
• 代理人: 王曉曉

1.一種吲哚嘧啶類海洋生物堿Meridianin G衍生物，其特征在于：所述Meridianin G衍生物為式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中，

R選自H、CH₃或其中n為1～8的整數，R₁選自

Ar為苯環或其衍生物或5～6元雜芳環，所述5～6元雜芳環選自噻吩、呋喃或吡啶；所述苯環的衍生物帶有1個取代基，取代基選自CH₃、OCH₃或F。

2.根據權利要求1所述的吲哚嘧啶類海洋生物堿Meridianin G衍生物，其特征在于：所述Meridianin G衍生物為：2-Ar-4-(1’H-吲哚-3’-基)-嘧啶、2-Ar-4-(1’-甲基吲哚-3’-基)-嘧啶和2-Ar-4-(1’-烷基R₁吲哚-3’-基)-嘧啶。

3.根據權利要求2所述的吲哚嘧啶類海洋生物堿Meridianin G衍生物，其特征在于：所述2-Ar-4-(1’H-吲哚-3’-基)-嘧啶、2-Ar-4-(1’-甲基吲哚-3’-基)-嘧啶和2-Ar-4-(1’-烷基R₁吲哚-3’-基)-嘧啶具體為：

2-苯基-4-(1’-R基吲哚-3’-基)-嘧啶；

2-取代苯基-4-(1’-R基吲哚-3’-基)-嘧啶；

2-噻吩基-4-(1’-R基吲哚-3’-基)-嘧啶；

2-呋喃基-4-(1’-R基吲哚-3’-基)-嘧啶；

2-吡啶基-4-(1’-R基吲哚-3’-基)-嘧啶。

4.權利要求1所述的吲哚嘧啶類海洋生物堿Meridianin G衍生物的制備方法，其特征在于：所述制備方法分為如下2種情況：

(1)當R為H或CH₃時，所述制備方法為：以乙二醇單甲醚或DMF為溶劑，加入二甲氨丙烯酰基吲哚起始物、Ar基脒和K₂CO₃，并于90～150℃攪拌4～12h，經柱層析純化，得到2-Ar-4-(1’H-吲哚-3’-基)-嘧啶或2-Ar-4-(1’-甲基吲哚-3’-基)-嘧啶；所述二甲氨丙烯酰基吲哚起始物為3-二甲氨丙烯酰基-1-對甲苯磺酰基吲哚或3-二甲氨丙烯酰基-1-甲基吲哚；

(2)當R為時，所述制備方法為：以DMF或乙腈為溶劑，加入堿、2-Ar-4-(1’H-吲哚-3’-基)-嘧啶和于30～60℃攪拌6～12h，經萃取水洗、蒸干，所得固體與堿、R₁H共懸浮于溶劑中，并于20～90℃攪拌4～20h，經柱層析純化，得2-Ar-4-(1’-烷基R₁吲哚-3’-基)-嘧啶。

5.根據權利要求4所述的吲哚嘧啶類海洋生物堿Meridianin G衍生物的制備方法，其特征在于：所述堿為K₂CO₃、KOH、Na₂CO₃或NaOH。

6.根據權利要求4所述的吲哚嘧啶類海洋生物堿Meridianin G衍生物的制備方法，其特征在于：所述溶劑為異丙醇、DMF或乙腈中的一種或幾種。

7.權利要求1-3任一項所述吲哚嘧啶類海洋生物堿Meridianin G衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

8.根據權利要求7所述的吲哚嘧啶類海洋生物堿Meridianin G衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用，其特征在于：所述腫瘤包括肝癌、肺癌和結腸癌。